Obatoclax, fludarabina y rituximab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica previamente tratada
Un estudio de fase 1 de mesilato de obatoclax (GX15-070MS) en combinación con quimioinmunoterapia basada en fludarabina en pacientes previamente tratados con leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVO PRIMARIO:
I. Determinar la dosis máxima tolerada de mesilato de obatoclax en combinación con fosfato de fludarabina-rituximab (FR) en pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar la toxicidad del mesilato de obatoclax en combinación con FR en esta población de pacientes.
II. Determinar la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión del mesilato de obatoclax en combinación con FR.
tercero Correlacionar los niveles de miembros de la familia Bcl-2 antiapoptóticos con la respuesta al fármaco.
IV. Determinar si la apoptosis se induce a través de la vía mitocondrial en respuesta al mesilato de obatoclax y si se potencia aún más mediante FR.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de mesilato de obatoclax.
Los pacientes reciben mesilato de obatoclax IV durante 3 horas los días 1 y 3, fludarabina IV durante 20 a 30 minutos los días 1 a 5 y rituximab IV durante 4 horas el día 1 (días 1 y 3 del ciclo 1 únicamente). El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes se someten a una extracción de sangre periférica para estudios correlativos. Las muestras se analizan para determinar la expresión de miembros de la familia Bcl-2 pro-apoptóticos y antiapoptóticos mediante transferencia Western; inducción de apoptosis por medición del recuento de linfocitos, tinción de anexina V y escisión de caspasa y PARP; Bax activado por inmunoprecipitación; y polimorfismo del promotor de Bax por amplificación por PCR y secuenciación directa.
Después de completar la terapia del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 6 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) o leucemia prolinfocítica (PLL) derivada de CLL
- No de novo PLL
- Las células B malignas deben coexpresar CD5 con CD19 o CD20
- Los pacientes que carecen de expresión de CD23 en sus células leucémicas pueden no tener sobreexpresión de t(11;14) o ciclina D1, para descartar linfoma de células del manto
- Debe tener linfocitosis documentada > 5.000/uL
Debe requerir terapia basada en cualquiera de los siguientes criterios:
- Esplenomegalia masiva o progresiva y/o linfadenopatía
- Anemia (hemoglobina < 11 g/dL) o trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 000/uL)
- Presencia de pérdida de peso > 10% durante el período anterior de 6 meses
- Fatiga de grado 2 o 3 del NCI
- Fiebre > 100.5 F o sudores nocturnos por > 2 semanas sin evidencia de infección
- Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% durante un período de 2 meses o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses
- Debe haber recibido al menos una terapia previa para B-CLL
- Sin metástasis cerebrales conocidas
- Estado funcional ECOG (PS) 0-1 o Karnofsky PS 70-100%
- Bilirrubina total normal (a menos que se deba a síndrome de Gilbert o hemólisis compensada)
- Esperanza de vida > 3 meses
- Creatinina normal
- Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Cualquier número de terapias previas permitidas
- Al menos 1 año desde la terapia previa de combinación de fosfato de fludarabina y rituximab
- Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH
- Sin quimioterapia o radioterapia en las últimas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
- Ningún otro agente en investigación concurrente
- AST y ALT < 2,5 veces el límite superior de lo normal
- Recuperado de toda la terapia previa
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al mesilato de obatoclax u otros agentes utilizados en el estudio
- Anemia hemolítica autoinmune positiva de Coombs activo
- Pacientes con hepatitis B crónica activa si no reciben la terapia antiviral adecuada (por ejemplo, lamivudina, adefovir)
- Otros trastornos neurológicos o disfunción o antecedentes de trastorno convulsivo
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:
- Infección en curso o activa
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Angina de pecho inestable
- Arritmia cardiaca incluyendo QTc > 450 ms
- Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (mesilato de obatoclax, fludarabina, rituximab)
Los pacientes reciben mesilato de obatoclax IV durante 3 horas los días 1 y 3, fludarabina IV durante 20 a 30 minutos los días 1 a 5 y rituximab IV durante 4 horas el día 1 (días 1 y 3 del ciclo 1 únicamente). El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a una extracción de sangre periférica para estudios correlativos. Las muestras se analizan para determinar la expresión de miembros de la familia Bcl-2 pro-apoptóticos y antiapoptóticos mediante transferencia Western; inducción de apoptosis por medición del recuento de linfocitos, tinción de anexina V y escisión de caspasa y PARP; Bax activado por inmunoprecipitación; y polimorfismo del promotor de Bax por amplificación por PCR y secuenciación directa. |
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Estudio correlativo
Dado IV
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de mesilato de obatoclax
Periodo de tiempo: 28 días
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DLT se definirá como cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o mayor gravedad (excluyendo anomalías de laboratorio asintomáticas de grado 3 que no ponen en peligro la vida y responden al tratamiento; fatiga de grado 3; náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 que ocurren sin una profilaxis óptima; o reacciones esperadas a la infusión de rituximab de grado 3).
Cualquier toxicidad no hematológica de grado 4, así como cualquier toxicidad cardíaca, renal o neurológica irreversible de grado 2, se considerará limitante de la dosis.
La clasificación de las toxicidades no hematológicas se realizará de acuerdo con la versión 3.0 de NCI CTC.
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28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta evaluada usando las pautas revisadas del grupo de trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Descrito usando estadística descriptiva.
Se calcularán intervalos de confianza del noventa y cinco por ciento cuando corresponda.
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Hasta 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jennifer Brown, Dana-Farber Cancer Institute
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Leucemia de células B
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
- Leucemia Prolinfocítica
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Rituximab
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Obatoclax
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2009-00254 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- 07-100 (Dana-Farber Cancer Institute)
- CDR0000582311
- 7945 (Otro identificador: CTEP)
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