Obatoclax, fludarabina e rituximabe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica tratada anteriormente
Um estudo de fase 1 de mesilato de obatoclax (GX15-070MS) em combinação com quimioimunoterapia baseada em fludarabina em pacientes previamente tratados com leucemia linfocítica crônica de células B (B-CLL)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVO PRIMÁRIO:
I. Determinar a dose máxima tolerada de mesilato de obatoclax em combinação com fosfato de fludarabina-rituximabe (FR) em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avaliar a toxicidade do mesilato de obatoclax em combinação com FR nesta população de pacientes.
II. Determinar a taxa de resposta objetiva e a sobrevida livre de progressão do mesilato de obatoclax em combinação com FR.
III. Correlacionar os níveis de anti-apoptóticos membros da família Bcl-2 com a resposta ao medicamento.
4. Determinar se a apoptose é induzida através da via mitocondrial em resposta ao mesilato de obatoclax e reforçada por FR.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de mesilato de obatoclax.
Os pacientes recebem mesilato de obatoclax IV durante 3 horas nos dias 1 e 3, fludarabina IV durante 20-30 minutos nos dias 1-5 e rituximabe IV durante 4 horas no dia 1 (dias 1 e 3, do curso 1 apenas). O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os pacientes são submetidos a coleta de sangue periférico para estudos correlativos. As amostras são analisadas quanto à expressão de membros da família Bcl-2 pró e anti-apoptóticos por western blot; indução de apoptose por medição de contagem de linfócitos, coloração de Anexina V e clivagem de Caspase e PARP; Bax ativado por imunoprecipitação; e polimorfismo do promotor Bax por amplificação por PCR e sequenciamento direto.
Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 6 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de leucemia linfocítica crônica de células B (B-CLL) ou leucemia prolinfocítica (PLL) decorrente de LLC
- Não de novo PLL
- Células B malignas devem co-expressar CD5 com CD19 ou CD20
- Pacientes que não expressam CD23 em suas células de leucemia podem não ter superexpressão de t(11;14) ou ciclina D1, para descartar linfoma de células do manto
- Deve ter linfocitose documentada > 5.000/uL
Deve requerer terapia com base em qualquer um dos seguintes critérios:
- Esplenomegalia maciça ou progressiva e/ou linfadenopatia
- Anemia (hemoglobina < 11 g/dL) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000/uL)
- Presença de perda de peso > 10% nos últimos 6 meses
- NCI grau 2 ou 3 fadiga
- Febres > 100,5 F ou suores noturnos por > 2 semanas sem evidência de infecção
- Linfocitose progressiva com um aumento de > 50% em um período de 2 meses ou um tempo de duplicação antecipado de menos de 6 meses
- Deve ter recebido pelo menos uma terapia anterior para B-CLL
- Sem metástases cerebrais conhecidas
- Status de desempenho ECOG (PS) 0-1 ou Karnofsky PS 70-100%
- Bilirrubina total normal (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou hemólise compensada)
- Expectativa de vida > 3 meses
- creatinina normal
- Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Qualquer número de terapias anteriores permitido
- Pelo menos 1 ano desde a terapia combinada anterior de fosfato de fludarabina-rituximabe
- Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos
- Sem quimioterapia ou radioterapia nas últimas 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
- Nenhum outro agente experimental concomitante
- AST e ALT < 2,5 vezes o limite superior do normal
- Recuperado de todas as terapias anteriores
Critério de exclusão:
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao mesilato de obatoclax ou outros agentes usados no estudo
- Anemia hemolítica autoimune positiva de Coombs ativa
- Pacientes com hepatite B crônica ativa se não estiverem em terapia antiviral apropriada (por exemplo, lamivudina, adefovir)
- Outros distúrbios ou disfunções neurológicas ou história de distúrbio convulsivo
Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:
- Infecção contínua ou ativa
- Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
- Angina de peito instável
- Arritmia cardíaca incluindo QTc > 450 ms
- Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (mesilato de obatoclax, fludarabina, rituximabe)
Os pacientes recebem mesilato de obatoclax IV durante 3 horas nos dias 1 e 3, fludarabina IV durante 20-30 minutos nos dias 1-5 e rituximabe IV durante 4 horas no dia 1 (dias 1 e 3, do curso 1 apenas). O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes são submetidos a coleta de sangue periférico para estudos correlativos. As amostras são analisadas quanto à expressão de membros da família Bcl-2 pró e anti-apoptóticos por western blot; indução de apoptose por medição de contagem de linfócitos, coloração de Anexina V e clivagem de Caspase e PARP; Bax ativado por imunoprecipitação; e polimorfismo do promotor Bax por amplificação por PCR e sequenciamento direto. |
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Estudo correlativo
Dado IV
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose máxima tolerada de mesilato de obatoclax
Prazo: 28 dias
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DLT será definido como qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou maior gravidade (excluindo anormalidades laboratoriais assintomáticas de grau 3 que não são fatais e respondem ao tratamento; fadiga de grau 3; náuseas, vômitos ou diarreia de grau 3 ocorrendo sem profilaxia ideal; ou reações à infusão de rituximabe de grau 3 esperadas).
Qualquer toxicidade não hematológica de grau 4, bem como qualquer toxicidade cardíaca, renal ou neurológica irreversível de grau 2, será considerada dose-limitante.
A classificação de toxicidades não hematológicas será de acordo com NCI CTC versão 3.0.
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta avaliada usando as Diretrizes do Grupo de Trabalho Patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer Revisado
Prazo: Até 2 anos
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Descrito usando estatísticas descritivas.
Intervalos de confiança de noventa e cinco por cento serão calculados quando apropriado.
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Até 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jennifer Brown, Dana-Farber Cancer Institute
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia de Células B
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia Linfóide
- Leucemia Prolinfocítica
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Rituximabe
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Obatoclax
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2009-00254 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 07-100 (Dana-Farber Cancer Institute)
- CDR0000582311
- 7945 (Outro identificador: CTEP)
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