Ensayo de romidepsina y bortezomib para mieloma múltiple

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años
• Ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.

• Previamente diagnosticado con mieloma múltiple (MM) basado en criterios estándar de la siguiente manera:

  • Criterios principales:

    1. Plasmacitomas en biopsia de tejido.
    2. Plasmacitosis de médula ósea (>30% de células plasmáticas).
    3. Pico de inmunoglobulina monoclonal en la electroforesis sérica IgG >3,5 g/dL o IgA >2,0 g/dL; Excreción de cadenas ligeras kappa o lambda >1 g/día en electroforesis de proteínas en orina de 24 horas

  • Criterios menores:

    1. Plasmacitosis de médula ósea (10 a 30% de células plasmáticas)
    2. Inmunoglobulina monoclonal presente pero de menor magnitud que la administrada bajo criterios mayores
    3. Lesiones óseas líticas.
    4. IgM normal <50 mg/dL, IgA <100 mg/dL o IgG <600 mg/dL

Cualquiera de los siguientes conjuntos de criterios confirmará el diagnóstico de MM:

• Cualquiera de los dos criterios principales
• Criterio mayor 1 más criterio menor 2, 3 o 4.
• Criterio mayor 3 más criterio menor 1 o 3.
• Criterios menores 1, 2 y 3 o 1, 2 y 4.

• Actualmente tiene MM con:

  o Enfermedad medible, definida como un pico de inmunoglobulina monoclonal en electroforesis sérica de >=1 g/dl y/o pico de inmunoglobulina monoclonal en orina de >=200 mg/24 horas, o evidencia de enfermedad ósea lítica

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2
• Esperanza de vida > 3 meses
• Todas las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y durante los 3 meses siguientes.

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio al inicio (día 1 del ciclo 1, antes de la administración del fármaco del estudio):

  • Recuento de plaquetas ≥ 100*10^9/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5*10^9/L
  • O si la médula ósea está extensamente infiltrada
  • Recuento de plaquetas ≥ 75*10^9/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0*10^9/L

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio en la visita de selección realizada dentro de los 14 días posteriores a la inscripción (Día 1, Ciclo 1):

  • o Aspartato transaminasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina transaminasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤ 3,0*límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 2,0*ULN
  • Depuración de creatinina calculada o medida: ≥30 ml/minuto. Los pacientes con una creatinina >10 ml/min y <30 ml/min debido a una afectación mielomatosa significativa de los riñones pueden inscribirse en el estudio después de recibir la aprobación del investigador principal y el patrocinador.
  • Potasio sérico ≥ 3,8 mmol/L
  • Magnesio sérico >1,8 mg/dL
  • Fósforo sérico ≥ límite inferior normal (LLN)

Criterio de exclusión

Los pacientes no son elegibles para ingresar si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o talidomida, lenalidomida, trióxido de arsénico, bortezomib o glucocorticosteroides dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de romidepsina
• Cirugía mayor previa dentro de las 3 semanas anteriores al primer día de tratamiento
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio
• Terapia previa con romidepsina

• Cualquier anomalía cardíaca conocida, como:

  • síndrome de QT largo congénito;
  • intervalo QTc ≥ 500 milisegundos;
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses del Día 1. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio entre 6 y 12 meses antes del primer día del primer ciclo que estén asintomáticos y hayan tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba de esfuerzo de medicina nuclear, o ecocardiograma de estrés) ya que el evento puede participar;
  • Otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG), incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado o la bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min);
  • Arteriopatía coronaria (EAC) sintomática, p. ej., angina Canadian Class II-IV En cualquier paciente en el que haya dudas, se le debe realizar un estudio de imágenes de esfuerzo y, si es anormal, una angiografía para definir si hay o no CAD presente;
  • Un ECG registrado en la selección que muestra evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST). En caso de duda, el paciente debe someterse a un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, a una angiografía para definir si hay o no CAD presente;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o fracción de eyección <40 % según el escaneo de adquisición multigated (escaneo MUGA) o <50 % mediante ecocardiograma y/o resonancia magnética;
  • Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (VF), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardioversor automático implantable (AICD);
  • Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas;
  • Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥160/95; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión; o
  • Cualquier arritmia cardíaca que requiera un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes)
• Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal (proteína M) y cambios en la piel)
• Leucemia de células plasmáticas
• Amiloidosis primaria
• Pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales o escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ)
• Hipercalcemia grave, es decir, calcio sérico ≥14 mg/dl (3,5 mmol/l)
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C
• Otras condiciones médicas o psiquiátricas graves y/o no controladas concurrentes.
• Uso concomitante de fármacos que pueden provocar una prolongación del QTc
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4
• Pacientes que tienen hipersensibilidad a bortezomib, boro o manitol
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o que no deseen o no puedan cumplir con las instrucciones que les haya dado el personal del estudio.