Studie Romidepsinu a Bortezomibu pro mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti ve studii:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
• Udělil dobrovolný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče

• Dříve diagnostikovaný mnohočetný myelom (MM) na základě standardních kritérií takto:

  • Hlavní kritéria:

    1. Plazmocytomy na tkáňové biopsii.
    2. Plazmocytóza kostní dřeně (>30 % plazmatických buněk).
    3. Nárůst monoklonálního imunoglobulinu při elektroforéze v séru IgG >3,5 g/dl nebo IgA >2,0 g/dl; vylučování lehkého řetězce kappa nebo lambda > 1 g/den při 24hodinové elektroforéze bílkovin v moči

  • Menší kritéria:

    1. Plazmocytóza kostní dřeně (10 až 30 % plazmatických buněk)
    2. Monoklonální imunoglobulin je přítomen, ale v menším rozsahu než podle hlavních kritérií
    3. Lytické kostní léze.
    4. Normální IgM <50 mg/dl, IgA <100 mg/dl nebo IgG <600 mg/dl

Jakékoli z následujících souborů kritérií potvrdí diagnózu MM:

• Jakákoli dvě hlavní kritéria
• Hlavní kritérium 1 plus vedlejší kritérium 2, 3 nebo 4.
• Hlavní kritérium 3 plus vedlejší kritérium 1 nebo 3.
• Vedlejší kritéria 1, 2 a 3 nebo 1, 2 a 4.

• V současné době má MM s:

  o Měřitelné onemocnění, definované jako nárůst monoklonálního imunoglobulinu při elektroforéze v séru >=1 gm/dl a/nebo nárůst monoklonálního imunoglobulinu v moči >=200 mg/24 hodin, nebo důkaz lytického onemocnění kostí

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Všechny ženy ve fertilním věku musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce. Pacienti mužského pohlaví by měli během léčby a 3 měsíce poté používat bariérovou metodu antikoncepce

• Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria ve výchozím stavu (1. den cyklu 1, před podáním studovaného léku):

  • Počet krevních destiček ≥ 100*10^9/l
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5*10^9/l
  • NEBO pokud je kostní dřeň značně infiltrována
  • Počet krevních destiček ≥ 75*10^9/l
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0*10^9/l

• Pacienti musí při screeningové návštěvě provedené do 14 dnů od zařazení (den 1, cyklus 1) splňovat následující laboratorní kritéria:

  • o Aspartáttransamináza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alanintransamináza/sérová glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT) ≤ 3,0*horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový bilirubin ≤ 2,0*ULN
  • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu: ≥30 ml/min. Pacient s kreatininem >10 ml/min a <30 ml/min v důsledku významného myelomatózního postižení ledvin může být zařazen do studie po obdržení souhlasu od hlavního zkoušejícího a sponzora
  • Sérový draslík ≥ 3,8 mmol/l
  • Sérový hořčík >1,8 mg/dl
  • Sérový fosfor ≥ dolní hranice normálu (LLN)

Kritéria vyloučení

Pacienti nejsou způsobilí pro vstup, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií:

• Chemoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo thalidomid, lenalidomid, oxid arsenitý, bortezomib nebo glukokortikosteroidy během 3 týdnů před první dávkou romidepsinu
• Před velkým chirurgickým zákrokem do 3 týdnů před prvním dnem léčby
• Použití jakékoli zkoumané látky do 4 týdnů od vstupu do studie
• Předchozí léčba romidepsinem

• Jakékoli známé srdeční abnormality, jako jsou:

  • Vrozený syndrom dlouhého QT;
  • interval QTc ≥ 500 milisekund;
  • Infarkt myokardu do 6 měsíců ode dne 1. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu mezi 6 a 12 měsíci před prvním dnem cyklu, kteří jsou asymptomatičtí a měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžícím pásu, zátěžový test nukleární medicíny, nebo zátěžový echokardiogram), protože se akce může zúčastnit;
  • Jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min);
  • Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina kanadská třída II-IV U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii, a pokud je abnormální, angiografii, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  • EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST ≥2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST). V případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  • Městnavé srdeční selhání (CHF), které odpovídá definicím třídy II až IV New York Heart Association (NYHA) a/nebo ejekční frakci <40 % podle Multi Gated Acquisition Scan (MUGA sken) nebo <50 % podle echokardiogramu a/nebo MRI;
  • Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud nejsou aktuálně řešeny automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD);
  • Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin;
  • nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥160/95; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení; nebo
  • Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)
• POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonálním proteinem (M-protein) a kožními změnami)
• Plazmatická leukémie
• Primární amyloidóza
• Pacienti s předchozím maligním onemocněním během posledních 5 let (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
• Těžká hyperkalcémie, tj. sérový vápník ≥14 mg/dl (3,5 mmol/l)
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní nebo psychiatrické stavy.
• Současné užívání léků, které mohou způsobit prodloužení QTc
• Současné užívání inhibitorů CYP3A4
• Pacienti s přecitlivělostí na bortezomib, bór nebo mannitol
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie