Ensaio de Romidepsina e Bortezomibe para Mieloma Múltiplo

Critério de inclusão

Os pacientes devem preencher todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participação no estudo:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
• Deu consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros

• Anteriormente diagnosticado com mieloma múltiplo (MM) com base nos seguintes critérios padrão:

  • Critérios principais:

    1. Plasmocitomas em biópsia tecidual.
    2. Plasmocitose da medula óssea (>30% de células plasmáticas).
    3. Pico de imunoglobulina monoclonal na eletroforese sérica IgG >3,5 g/dL ou IgA >2,0 g/dL; excreção de cadeia leve kappa ou lambda >1 g/dia em eletroforese de proteínas na urina de 24 horas

  • Critérios menores:

    1. Plasmocitose da medula óssea (10 a 30% de células plasmáticas)
    2. Imunoglobulina monoclonal presente, mas de menor magnitude do que a fornecida nos critérios maiores
    3. Lesões ósseas líticas.
    4. IgM normal <50 mg/dL, IgA <100 mg/dL ou IgG <600 mg/dL

Qualquer um dos seguintes conjuntos de critérios confirmará o diagnóstico de MM:

• Quaisquer dois dos critérios principais
• Critério maior 1 mais critério menor 2, 3 ou 4.
• Critério maior 3 mais critério menor 1 ou 3.
• Critérios menores 1, 2 e 3 ou 1, 2 e 4.

• Atualmente tem MM com:

  o Doença mensurável, definida como um pico de imunoglobulina monoclonal na eletroforese sérica de >=1 gm/dL e/ou pico de imunoglobulina monoclonal na urina de >=200 mg/24 horas, ou evidência de doença óssea lítica

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Esperança de vida > 3 meses
• Todas as mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento e por 3 meses depois

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais na linha de base (dia 1 do ciclo 1, antes da administração do medicamento do estudo):

  • Contagem de plaquetas ≥ 100*10^9/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5*10^9/L
  • OU se a medula óssea estiver extensamente infiltrada
  • Contagem de plaquetas ≥ 75*10^9/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0*10^9/L

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais na visita de triagem realizada dentro de 14 dias após a inscrição (Dia 1, Ciclo 1):

  • o Aspartato transaminase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (AST/SGOT) e transaminase alanina/transaminase pirúvica glutâmica sérica (ALT/SGPT) ≤ 3,0*limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 2,0 * LSN
  • Depuração de creatinina calculada ou medida: ≥30 mL/minuto. Paciente com creatinina >10mL/min e <30 mL/min devido a envolvimento mielomatoso significativo dos rins pode ser incluído no estudo após receber a aprovação do investigador principal e do patrocinador
  • Potássio sérico ≥ 3,8 mmol/L
  • Magnésio sérico >1,8 mg/dL
  • Fósforo sérico ≥ limite inferior do normal (LLN)

Critério de exclusão

Os pacientes são inelegíveis para entrada se algum dos seguintes critérios forem atendidos:

• Quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou talidomida, lenalidomida, trióxido de arsênico, bortezomibe ou glicocorticosteróides dentro de 3 semanas antes da primeira dose de romidepsina
• Grande cirurgia anterior dentro de 3 semanas antes do primeiro dia de tratamento
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Terapia prévia com romidepsina

• Quaisquer anomalias cardíacas conhecidas, tais como:

  • Síndrome do QT longo congênito;
  • intervalo QTc ≥ 500 milissegundos;
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses do Dia 1. Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio entre 6 e 12 meses antes do primeiro dia do primeiro ciclo que são assintomáticos e tiveram uma avaliação de risco cardíaco negativa (teste de esforço em esteira, teste de estresse em medicina nuclear, ou ecocardiograma de estresse) desde que o evento possa participar;
  • Outras anormalidades significativas do eletrocardiograma (ECG), incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min);
  • Doença arterial coronariana (DAC) sintomática, por exemplo, angina canadense Classe II-IV Em qualquer paciente em que haja dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, angiografia para definir se há ou não DAC;
  • Um ECG registrado na triagem mostrando evidências de isquemia cardíaca (depressão do segmento ST ≥2 mm, medida da linha isoelétrica ao segmento ST). Em caso de dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se a DAC está ou não presente;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) que atende às definições de Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) e/ou fração de ejeção <40% por Multi Gated Acquisition Scan (MUGA scan) ou <50% por ecocardiograma e/ou ressonância magnética;
  • Uma história conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que atualmente tratada com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD);
  • Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outras causas;
  • Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) ≥160/95; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (há pelo menos um mês) e preencher todos os outros critérios de inclusão; ou
  • Qualquer arritmia cardíaca que exija medicação antiarrítmica (excluindo doses estáveis ​​de betabloqueadores)
• Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal (proteína M) e alterações cutâneas)
• Leucemia de células plasmáticas
• Amiloidose primária
• Pacientes com malignidade anterior nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular ou câncer in situ do colo do útero)
• Hipercalcemia grave, ou seja, cálcio sérico ≥14 mg/dL (3,5 mmol/L)
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C
• Outras condições médicas ou psiquiátricas graves e/ou não controladas concomitantes.
• Uso concomitante de medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc
• Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
• Pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol
• Pacientes que estão grávidas ou amamentando
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão aos regimes médicos ou que não desejam ou não conseguem cumprir as instruções dadas a ele/ela pela equipe do estudo