Dasatinib, ifosfamida, carboplatino y etopósido en el tratamiento de pacientes jóvenes con tumores sólidos malignos metastásicos o recurrentes

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Tumor sólido maligno confirmado histológicamente que no respondió o recayó después de la quimioterapia estándar de primera línea u otra terapia antineoplásica (si la terapia estándar para el tumor se reconoce generalmente como beneficiosa)

  • Debe haber sido diagnosticado inicialmente con malignidad antes de los 25 años de edad.
  • Confirmación radiográfica, imagen nuclear o biopsia de enfermedad en las últimas 4 semanas

• Cumple con uno de los siguientes criterios:

  • Fase I: Tumor sólido maligno en recaída/refractario (excluyendo tumores del SNC)

    • Los pacientes con enfermedad recurrente o metastásica que se resecó por completo justo antes de ingresar al estudio son elegibles

  • Fase II: Los pacientes se estratifican según uno de los siguientes diagnósticos:

    • Estrato A: sarcoma recidivante (rabdomiosarcoma, osteosarcoma o sarcoma de Ewing)

    • Estrato B: otros tumores sólidos recidivantes, incluidos cualquiera de los siguientes:

      • Otros sarcomas de tejidos blandos
      • Tumores renales
      • linfoma
      • Tumores del SNC*
      • Otros tumores sólidos (neuroblastoma, tumores gonadales y de células germinales, tumores hepáticos o tumores misceláneos)
    • Estrato C: sarcoma metastásico de bajo riesgo y recién diagnosticado que consiste en metástasis pulmonares irresecables (≥ 6 nódulos) y/o enfermedad que involucra múltiples huesos u otros órganos siempre que no se observen toxicidades hemorrágicas intratumorales significativas en los estudios pediátricos de fase I del COG de dasatinib o en la parte de fase I de este estudio

• Enfermedad medible radiográficamente (Fase II)

  • No se requiere una enfermedad medible para los pacientes que están inscritos en la parte de la fase I de este estudio.

• Sin afectación de la médula ósea (Fase I)

  • Los pacientes con afectación de la médula ósea son elegibles para la fase II de este estudio, siempre que no se sepa si son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

• Estado funcional (PS) de Lansky 50-100 % (pacientes de 1 a 16 años) o PS de Karnofsky 50-100 % (pacientes > 16 años)
• Esperanza de vida ≥ 8 semanas
• RAN > 1000/μL
• Recuento de plaquetas > 75 000/μL
• Depuración de creatinina o TFG ≥ 70 ml/min O creatinina < 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina < 1,5 veces ULN para la edad
• SGOT o SGPT < 2,5 veces el LSN para la edad (< 5 veces el LSN si afectación hepática por tumor)
• Fracción de eyección normal por MUGA O fracción de acortamiento > 28%
• No hay evidencia de arritmias cardíacas que requieran terapia
• Intervalo QTc corregido < 450 ms
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
• Capaz de cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad de este estudio
• Sin infección descontrolada

• No hay disfunción de la deglución que impida la ingesta de medicamentos orales.

  • Sonda gástrica o yeyunal permitida siempre que funcione

• Sin antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos los siguientes:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el último año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)
  • Sangrado gastrointestinal significativo en curso o reciente (en los últimos 3 meses)

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

• Ver Características de la enfermedad
• Recuperado de toda la terapia previa

• Al menos 7 días desde antes y sin medicamentos concurrentes conocidos que causen Torsades de Pointes, incluidos los siguientes:

  • Procainamida o disopiramida
  • Amiodarona, sotalol, ibutilida o dofetilida
  • Eritromicina o claritromicina
  • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina o tioridazina
  • Bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina o lidoflazina
• Al menos 3 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para la terapia que contiene nitrosourea)
• Al menos 3 meses desde el uso previo de ifosfamida, carboplatino y/o fosfato de etopósido en la combinación y dosis exactas que se administraron en este estudio
• Más de 7 días desde el uso previo de filgrastim (G-CSF), sargramostim (GM-CSF) o interleucina-11
• Más de 14 días desde pegfilgrastim anterior
• Más de 30 días desde la epoetina alfa anterior
• Sin irradiación craneoespinal previa a dosis > 2400 cGy
• Sin radioterapia previa, incluida la irradiación corporal total, a > 50 % del espacio de la médula ósea
• Ningún otro fármaco en investigación o agentes anticancerígenos concurrentes
• Sin anticonvulsivos inductores de enzimas concurrentes (p. ej., fenitoína, fenobarbital, felbamato, primdona, oxcarbazepina o carbamazepina)
• Sin agentes antitrombóticos o antiplaquetarios concurrentes (p. ej., warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular, aspirina, ibuprofeno u otros AINE)
• Sin inhibidores de CYP3A4 concurrentes (p. ej., itraconazol, ketoconazol o voriconazol)
• Sin tratamiento antirretroviral de gran actividad concurrente para pacientes con VIH
• Sin hierba de San Juan concurrente
• Sin bisfosfonatos intravenosos durante las primeras 8 semanas de tratamiento con dasatinib