Dasatinib, Ifosfamide, Carboplatino ed Etoposide nel trattamento di giovani pazienti con tumori solidi maligni metastatici o ricorrenti

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Tumore solido maligno confermato istologicamente che non ha risposto o è recidivato dopo la chemioterapia standard di prima linea o altra terapia antineoplastica (se la terapia standard per il tumore è generalmente riconosciuta vantaggiosa)

  • Deve essere stato inizialmente diagnosticato un tumore maligno prima dei 25 anni di età
  • Conferma radiografica, dell'immagine nucleare o della biopsia della malattia nelle ultime 4 settimane

• Soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • Fase I: tumore solido maligno recidivato/refrattario (esclusi i tumori del sistema nervoso centrale)

    • Sono ammissibili i pazienti con malattia ricorrente o metastatica che è stata completamente resecata appena prima dell'ingresso nello studio

  • Fase II: i pazienti vengono stratificati secondo una delle seguenti diagnosi:

    • Strato A: sarcoma recidivante (rabdomiosarcoma, osteosarcoma o sarcoma di Ewing)

    • Strato B: altri tumori solidi recidivati, incluso uno dei seguenti:

      • Altri sarcomi dei tessuti molli
      • Tumori renali
      • Linfoma
      • Tumori del SNC*
      • Altri tumori solidi (neuroblastoma, tumori delle gonadi e delle cellule germinali, tumori del fegato o tumori vari)
    • Strato C: sarcoma metastatico a basso rischio di nuova diagnosi costituito da metastasi polmonari non resecabili (≥ 6 noduli) e/o malattia che coinvolge più ossa o altri organi NOTA: *I pazienti con tumori primari ricorrenti del SNC sono idonei per la parte di fase II di questo studio a condizione che non vi siano tossicità emorragiche intratumorali significative osservate negli studi pediatrici COG di fase I su dasatinib o nella parte di fase I di questo studio

• Malattia misurabile radiograficamente (Fase II)

  • La malattia misurabile non è richiesta per i pazienti arruolati nella parte di fase I di questo studio

• Nessun coinvolgimento del midollo osseo (Fase I)

  • I pazienti con coinvolgimento del midollo osseo sono idonei per la parte di fase II di questo studio a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

• Lansky performance status (PS) 50-100% (pazienti 1-16 anni di età) o Karnofsky PS 50-100% (pazienti > 16 anni di età)
• Aspettativa di vita ≥ 8 settimane
• ANC > 1.000/μL
• Conta piastrinica > 75.000/μL
• Clearance della creatinina o GFR ≥ 70 mL/min OPPURE creatinina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina < 1,5 volte ULN per età
• SGOT o SGPT < 2,5 volte ULN per età (< 5 volte ULN se interessamento epatico da tumore)
• Frazione di eiezione normale per MUGA OPPURE frazione di accorciamento > 28%
• Nessuna evidenza di aritmie cardiache che richiedano terapia
• Intervallo QTc corretto < 450 msec
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace
• In grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza di questo studio
• Nessuna infezione incontrollata

• Nessuna disfunzione della deglutizione che precluderebbe l'assunzione di farmaci per via orale

  • Tubo gastrico o digiunale ammesso purché funzionante

• Nessuna storia di disturbi emorragici significativi non correlati al cancro, inclusi i seguenti:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato nell'ultimo anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
  • Sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (negli ultimi 3 mesi).

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

• Vedere Caratteristiche della malattia
• Recuperato da tutte le terapie precedenti

• Almeno 7 giorni da farmaci precedenti e nessun farmaco concomitante noto per causare torsioni di punta, inclusi i seguenti:

  • Procainamide o disopiramide
  • Amiodarone, sotalolo, ibutilide o dofetilide
  • Eritromicina o claritromicina
  • Clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina o tioridazina
  • Bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, pentamidina, sparfloxacina o lidoflazina
• Almeno 3 settimane dalla precedente chemioterapia (6 settimane per la terapia contenente nitrosourea)
• Almeno 3 mesi dal precedente ifosfamide, carboplatino e/o etoposide fosfato nella combinazione e nel dosaggio esatti somministrati in questo studio
• Più di 7 giorni dalla precedente filgrastim (G-CSF), sargramostim (GM-CSF) o interleuchina-11
• Più di 14 giorni dal precedente pegfilgrastim
• Più di 30 giorni dalla precedente epoetina alfa
• Nessuna precedente irradiazione cranio-spinale a dosi > 2.400 cGy
• Nessuna precedente radioterapia, inclusa l'irradiazione totale del corpo, a > 50% dello spazio del midollo osseo
• Nessun altro farmaco sperimentale concomitante o agenti antitumorali
• Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico concomitante (ad es. fenitoina, fenobarbital, felbamato, primdone, oxcarbazepina o carbamazepina)
• Assenza di agenti antitrombotici o antipiastrinici concomitanti (ad es. warfarin, eparina, eparina a basso peso molecolare, aspirina, ibuprofene o altri FANS)
• Nessun inibitore concomitante del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo o voriconazolo)
• Nessuna terapia antiretrovirale concomitante altamente attiva per i pazienti HIV positivi
• Nessun concomitante erba di San Giovanni
• Nessun bifosfonato EV durante le prime 8 settimane di terapia con dasatinib