Дазатиниб, ифосфамид, карбоплатин и этопозид в лечении молодых пациентов с метастатическими или рецидивирующими злокачественными солидными опухолями

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Гистологически подтвержденная злокачественная солидная опухоль, которая не ответила или рецидивировала после стандартной химиотерапии первой линии или другой противоопухолевой терапии (если общепризнано, что стандартная терапия опухоли эффективна)

  • Должно быть изначально диагностировано злокачественное новообразование в возрасте до 25 лет.
  • Рентгенологическое, ядерное изображение или биопсия, подтверждающая заболевание в течение последних 4 недель.

• Соответствует одному из следующих критериев:

  • Фаза I: Рецидивирующая/рефрактерная злокачественная солидная опухоль (за исключением опухолей ЦНС)

    • Пациенты с рецидивирующим или метастатическим заболеванием, которое было полностью удалено непосредственно перед включением в исследование, имеют право на участие.

  • Фаза II: пациенты стратифицируются в соответствии с одним из следующих диагнозов:

    • Слой A: Рецидив саркомы (рабдомиосаркома, остеосаркома или саркома Юинга)

    • Уровень B: Другие рецидивы солидных опухолей, включая любые из следующих:

      • Другие саркомы мягких тканей
      • Опухоли почек
      • лимфома
      • опухоли ЦНС*
      • Другие солидные опухоли (нейробластома, опухоли гонад и зародышевых клеток, опухоли печени или другие опухоли)
    • Уровень C: Недавно диагностированная метастатическая саркома низкого риска, состоящая из нерезектабельных легочных метастазов (≥ 6 узлов) и/или заболевания с вовлечением нескольких костей или других органов. при условии, что в педиатрических исследованиях дазатиниба фазы I по COG или в части I фазы этого исследования не было выявлено значительных внутриопухолевых кровотечений.

• Рентгенологически определяемое заболевание (фаза II)

  • Измеряемое заболевание не требуется для пациентов, включенных в фазу I этого исследования.

• Отсутствие поражения костного мозга (фаза I)

  • Пациенты с поражением костного мозга имеют право на участие в фазе II этого исследования при условии, что не известно, что они невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:

• Функциональный статус Лански (PS) 50-100% (пациенты в возрасте 1-16 лет) или PS Карновски 50-100% (пациенты > 16 лет)
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 8 недель
• АЧН > 1000/мкл
• Количество тромбоцитов > 75 000/мкл
• Клиренс креатинина или СКФ ≥ 70 мл/мин ИЛИ креатинин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Билирубин < 1,5 раза выше ВГН для данного возраста
• SGOT или SGPT < 2,5 раза выше ВГН для возраста (< 5 раз выше ВГН при поражении печени опухолью)
• Фракция выброса в норме по MUGA или фракция укорочения > 28%
• Отсутствие признаков сердечной аритмии, требующей терапии
• Скорректированный интервал QTc < 450 мс
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективную контрацепцию
• Способен соответствовать требованиям мониторинга безопасности этого исследования
• Отсутствие неконтролируемой инфекции

• Отсутствие нарушений глотания, препятствующих пероральному приему лекарств

  • Желудочный или тощекишечный зонд разрешен при условии, что он функционирует

• Отсутствие в анамнезе значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, включая следующее:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
  • Приобретенное нарушение свертываемости крови, диагностированное в течение последнего года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
  • Текущее или недавнее (в течение последних 3 месяцев) значительное желудочно-кишечное кровотечение

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

• См. Характеристики заболевания
• Восстановлен после всей предшествующей терапии

• По крайней мере, через 7 дней после предыдущего приема и при отсутствии сопутствующих препаратов, вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, включая следующие:

  • Прокаинамид или дизопирамид
  • Амиодарон, соталол, ибутилид или дофетилид
  • Эритромицин или кларитромицин
  • Хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин или тиоридазин
  • Бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин или лидофлазин
• Не менее 3 недель после предшествующей химиотерапии (6 недель для терапии, содержащей нитромочевину)
• По крайней мере, через 3 месяца после приема ифосфамида, карбоплатина и/или этопозида фосфата в точном сочетании и дозировке, как в данном исследовании.
• Более 7 дней после приема филграстима (Г-КСФ), сарграмостима (ГМ-КСФ) или интерлейкина-11
• Более 14 дней с момента применения пегфилграстима
• Более 30 дней с момента введения эпоэтина альфа
• Отсутствие предшествующего черепно-спинномозгового облучения в дозах > 2400 сГр
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии, включая облучение всего тела, > 50% площади костного мозга
• Отсутствие других одновременно используемых исследуемых препаратов или противоопухолевых средств.
• Отсутствие сопутствующих противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты (например, фенитоин, фенобарбитал, фелбамат, примдон, окскарбазепин или карбамазепин)
• Отсутствие одновременных антитромботических или антитромбоцитарных средств (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, аспирин, ибупрофен или другие НПВП)
• Отсутствие одновременных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола или вориконазола)
• Отсутствие сопутствующей высокоактивной антиретровирусной терапии для ВИЧ-позитивных пациентов
• Нет одновременного приема зверобоя
• Отсутствие внутривенного введения бисфосфонатов в течение первых 8 недель терапии дазатинибом