Estudio de la Combinación de Vorinostat y Radioterapia para el Tratamiento de Pacientes con Metástasis Cerebrales

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que requieren un curso de 3 semanas de radioterapia fraccionada para todo el cerebro por metástasis cerebrales.
2. Edad > o = 18
3. Diagnóstico histológico o citológico de una neoplasia maligna.
4. Los pacientes que tienen solo de 1 a 3 metástasis con frecuencia se tratan con radiación estereotáctica. No obstante, si el médico tratante decide que la radioterapia total del cerebro es el tratamiento adecuado, dichos pacientes serían aptos para participar en el estudio.
5. Evidencia radiográfica de metástasis cerebral.
6. Enfermedad medible preferida pero no requerida para la elegibilidad
7. El paciente debe tener un estado funcional de < o = 2 en la escala de rendimiento ECOG.
8. Esperanza de vida > o = 3 meses
9. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia o radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE Versión 3.0 grado < o = 1.

10. Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

    • Aspartato transaminasa sérica (AST; transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa sérica (ALT; transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) < o = 2,5 x límite superior normal de laboratorio local (LSN), o AST y ALT < o = 5 x ULN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente
    • Bilirrubina sérica total < o = 1,5 x LSN
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > o = 1500/µL
    • Plaquetas > o = 100.000/µL
    • Hemoglobina > o = 9,0 g/dL
    • Calcio sérico < o = 12,0 mg/dL
    • Creatinina sérica < o = 1,5 x LSN
    • Nivel de potasio dentro de los límites normales.
    • Nivel de magnesio dentro de los límites normales.
11. Paciente mujer en edad fértil tiene una prueba de embarazo en suero negativa β-hCG dentro de las 72 horas previas a recibir la primera dosis de Vorinostat.
12. La paciente es posmenopáusica, sin menstruaciones durante > o = 2 años, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para prevenir el embarazo, comenzando con la Visita 1.
13. El paciente masculino acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio.
14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
15. INR < 1,5 o un PT/PTT dentro de los límites normales. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con un agente como warfarina o heparina pueden participar. Para los pacientes que toman warfarina, el INR debe medirse antes de iniciar el tratamiento con Vorinostat y monitorearse al menos semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que el INR sea estable.
16. El paciente está disponible para evaluaciones relacionadas con el estudio y manejo en la institución de tratamiento, durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Irradiación craneal previa (ya sea total o parcial del cerebro, fracción única o fracciones múltiples) dentro de los seis meses anteriores.
2. Paciente que haya recibido quimioterapia dentro de los 21 días, radioterapia no craneal dentro de los 10 días o que no se haya recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 30 días antes.
3. El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de los 14 días posteriores a la dosificación inicial con los fármacos del estudio.
4. El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de HDAC (p. ej., romidepsina (Depsipéptido), NSC-630176, MS 275, LAQ-824, belinostat (PXD-101), LBH589, MGCD0103, CRA024781, etc.). Los pacientes que hayan recibido compuestos con actividad similar a los inhibidores de HDAC, como el ácido valproico, como terapia antitumoral no deben participar en este estudio. Pacientes que han recibido dichos compuestos para otras indicaciones, p. ácido valproico para la epilepsia, puede inscribirse después de un período de lavado de 30 días bajo supervisión neurológica.
5. Pacientes con presión intracraneal marcadamente elevada.
6. Enfermedad cardiaca: Insuficiencia cardiaca congestiva > clase II NYHA. Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
7. Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
8. Un intervalo QTc prolongado en el examen de EKG de referencia. Valores normales: hombre < 430 ms, mujer < 450 ms.
9. Uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QTc: quinidina, procainamida, disopiramida, dofetilida, ibutilida, sotalol, amiodarona, bepridilo, cisaprida, macrólidos, eritromicina, claritromicina, fluoroquinolonas, esparfloxacina, antiprotozoarios, pentamidina, antipalúdicos, halofantrina, cloroquina, fenotiazina neurolépticos, tioridazina, clorpromazina, mesoridazina, neurolépticos de butirofenona, droperidol, haloperidol, neurolépticos de difenilpiperidina, pimozida, trióxido de arsénico, metadona, cesio, regaliz, zhigancao
10. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg, a pesar de un manejo médico óptimo.
11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C.
12. Infección activa clínicamente grave > CTCAE Grado 2
13. Hemorragia de grado 3 de NCI CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
14. Eventos trombólicos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
15. Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico > o = CTCAE Grado 2 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
17. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
18. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al primer fármaco del estudio.
19. Uso de hierba de San Juan o rifampicina (rifampicina).
20. Cualquier condición que perjudique la capacidad del paciente para tragar pastillas enteras.
21. Cualquier problema de malabsorción.
22. Embarazo o lactancia. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas, o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia. Todas las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) antes de la inscripción. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado.
23. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
24. Historia documentada de hemorragia craneal.
25. El paciente tiene una infección activa o ha recibido antibióticos por vía intravenosa, agentes antivirales o antifúngicos en las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
26. El paciente tiene enfermedades o circunstancias intercurrentes no controladas que podrían limitar el cumplimiento del estudio, incluidas, entre otras, las siguientes: infección activa, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o condiciones psiquiátricas.
27. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar.
28. El paciente tiene antecedentes de cirugía gastrointestinal u otros procedimientos que podrían, en opinión del investigador, interferir con la absorción o deglución de los fármacos del estudio.
29. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a los componentes del fármaco del estudio o sus análogos.
30. El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
31. El paciente es, al momento de firmar el consentimiento informado, un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita, abuso de sustancias o tiene antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de drogas o alcohol.
32. La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.