Studie zur Kombination von Vorinostat und Strahlentherapie zur Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die eine 3-wöchige Behandlung mit fraktionierter Ganzhirnbestrahlung bei Hirnmetastasen benötigen.
2. Alter > oder = 18
3. Histologische oder zytologische Diagnose einer bösartigen Erkrankung.
4. Patienten mit nur 1–3 Metastasen werden häufig mit stereotaktischer Bestrahlung behandelt. Wenn der behandelnde Arzt jedoch entscheidet, dass eine Ganzhirnbestrahlung die geeignete Behandlung ist, könnten solche Patienten für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen.
5. Röntgenologischer Nachweis einer Hirnmetastasierung.
6. Eine messbare Krankheit wird bevorzugt, ist aber für die Teilnahmeberechtigung nicht erforderlich
7. Der Patient muss einen Leistungsstatus von < oder = 2 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
8. Lebenserwartung > oder = 3 Monate
9. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Chemotherapie oder Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 3.0 Grad < oder = 1.

10. Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

    • Serum-Aspartat-Transaminase (AST; Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < oder = 2,5 x lokale Laborobergrenze des Normalwerts (ULN) oder AST und ALT < oder = 5 x ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf einer zugrunde liegenden Malignität beruhen
    • Gesamtserumbilirubin < oder = 1,5 x ULN
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder = 1500/µL
    • Blutplättchen > oder = 100.000/µL
    • Hämoglobin > oder = 9,0 g/dl
    • Serumkalzium < oder = 12,0 mg/dl
    • Serumkreatinin < oder = 1,5 x ULN
    • Kaliumspiegel innerhalb normaler Grenzen.
    • Magnesiumspiegel innerhalb normaler Grenzen.
11. Bei einer Patientin im gebärfähigen Alter wurde innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis Vorinostat ein negativer Serumschwangerschaftstest auf β-hCG festgestellt.
12. Die Patientin ist entweder nach der Menopause, seit > oder = 2 Jahren frei von der Menstruation, chirurgisch sterilisiert oder bereit, zwei geeignete Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, beginnend mit Besuch 1.
13. Der männliche Patient erklärt sich damit einverstanden, für die Dauer der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
14. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
15. INR < 1,5 oder ein PT/PTT innerhalb normaler Grenzen. Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, sollte der INR vor Beginn der Vorinostat-Therapie gemessen und mindestens wöchentlich bzw. gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht werden, bis der INR stabil ist.
16. Der Patient steht für die Dauer der Studie für studienbezogene Beurteilungen und die Betreuung in der behandelnden Einrichtung zur Verfügung.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Schädelbestrahlung (ganz oder teilweise, einzelne oder mehrere Fraktionen) innerhalb der letzten sechs Monate.
2. Patient, der innerhalb von 21 Tagen eine Chemotherapie, innerhalb von 10 Tagen eine nichtkranielle Strahlentherapie erhalten hat oder der sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 30 Tagen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt hat.
3. Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teil oder hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments daran teilgenommen.
4. Der Patient wurde zuvor mit einem HDAC-Inhibitor behandelt (z. B. Romidepsin (Depsipeptid), NSC-630176, MS 275, LAQ-824, Belinostat (PXD-101), LBH589, MGCD0103, CRA024781 usw.). Patienten, die Verbindungen mit HDAC-Inhibitor-ähnlicher Wirkung wie Valproinsäure als Antitumortherapie erhalten haben, sollten nicht an dieser Studie teilnehmen. Patienten, die solche Präparate aus anderen Indikationen erhalten haben, z.B. Valproinsäure gegen Epilepsie kann nach einer 30-tägigen Auswaschphase unter neurologischer Aufsicht aufgenommen werden.
5. Patienten mit deutlich erhöhtem Hirndruck.
6. Herzerkrankung: Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA. Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu auftretende Angina pectoris (die innerhalb der letzten 3 Monate begonnen hat) oder innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt erlitten haben.
7. Herzventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
8. Ein verlängertes QTc-Intervall bei der Basis-EKG-Untersuchung. Normalwerte: Mann < 430 ms, Frau < 450 ms.
9. Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern: Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol, Amiodaron, Bepridil, Cisaprid, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Fluorchinolone, Sparfloxacin, Antiprotozoika, Pentamidin, Antimalariamittel, Halofantrin, Chloroquin, Phenothiazin Neuroleptika, Thioridazin, Chlorpromazin, Mesoridazin, Butyrophenon-Neuroleptika, Droperidol, Haloperidol, Diphenylpiperidin-Neuroleptika, Pimozid, Arsentrioxid, Methadon, Cäsium, Süßholz, Zhigancao
10. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg, trotz optimaler medizinischer Behandlung.
11. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische Hepatitis B oder C.
12. Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > CTCAE-Grad 2
13. NCI CTCAE-Blutung 3. Grades innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
14. Thrombolische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle innerhalb der letzten 6 Monate.
15. Lungenblutung/-blutung > oder = CTCAE Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
17. Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
18. Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Studienmedikament.
19. Verwendung von Johanniskraut oder Rifampicin (Rifampicin).
20. Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken.
21. Irgendein Malabsorptionsproblem.
22. Schwangerschaft oder Stillzeit. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder einer wirksamen Empfängnisverhütung während des Therapiezeitraums zustimmen. Alle weiblichen Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder einer wirksamen Empfängnisverhütung während des Therapiezeitraums zustimmen. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters.
23. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Proband nicht für die Teilnahme geeignet ist in diese Studie ein.
24. Dokumentierte Vorgeschichte von Schädelblutungen
25. Der Patient hat eine aktive Infektion oder hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation intravenöse Antibiotika, antivirale oder antimykotische Mittel erhalten.
26. Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit oder Umstände, die die Einhaltung der Studie einschränken könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: aktive Infektion, akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen.
27. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnte.
28. Der Patient hat in der Vergangenheit eine Magen-Darm-Operation oder andere Eingriffe hinter sich, die nach Ansicht des Prüfarztes die Aufnahme oder das Schlucken der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten.
29. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Studienmedikaments oder seiner Analoga.
30. Dem Patienten sind psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch bekannt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
31. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) illegaler Drogen oder Substanzmissbrauch oder hatte in der jüngeren Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
32. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.