Estudo da Combinação de Vorinostat e Radioterapia para o Tratamento de Pacientes com Metástases Cerebrais

Critério de inclusão:

1. Pacientes que necessitam de um curso de 3 semanas de radioterapia cerebral total fracionada para metástases cerebrais.
2. Idade > ou = 18
3. Diagnóstico histológico ou citológico de uma malignidade.
4. Os pacientes que têm apenas 1-3 metástases são freqüentemente tratados com radiação estereotáxica. No entanto, se o médico assistente decidir que a radioterapia cerebral total é o tratamento apropriado, esses pacientes seriam elegíveis para se inscrever no estudo.
5. Evidência radiográfica de metástase cerebral.
6. Doença mensurável preferida, mas não exigida para elegibilidade
7. O paciente deve ter status de desempenho de < ou = 2 na escala de desempenho ECOG.
8. Expectativa de vida > ou = 3 meses
9. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia anterior ou radioterapia ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE Versão 3.0 grau < ou = 1.

10. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

    • Aspartato transaminase sérica (AST; transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina transaminase sérica (ALT; transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) < ou = 2,5 x limite superior normal do laboratório local (LSN), ou AST e ALT < ou = 5 x LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente
    • Bilirrubina sérica total < ou = 1,5 x LSN
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > ou = 1500/µL
    • Plaquetas > ou = 100.000/µL
    • Hemoglobina > ou = 9,0 g/dL
    • Cálcio sérico < ou = 12,0 mg/dL
    • Creatinina sérica < ou = 1,5 x LSN
    • Nível de potássio dentro dos limites normais.
    • Nível de magnésio dentro dos limites normais.
11. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar apresentou teste de gravidez β-hCG negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose de Vorinostat.
12. Paciente do sexo feminino está na pós-menopausa, sem menstruação por > ou = 2 anos, esterilizada cirurgicamente ou disposta a usar 2 métodos de contracepção de barreira adequados para prevenir a gravidez, começando com a Visita 1.
13. Paciente do sexo masculino concorda em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo.
14. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
15. INR < 1,5 ou um PT/PTT dentro dos limites normais. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com um agente como varfarina ou heparina podem participar. Para pacientes em uso de varfarina, o INR deve ser medido antes do início do Vorinostat e monitorado pelo menos semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de tratamento, até que o INR esteja estável.
16. O paciente está disponível para avaliações relacionadas ao estudo e gerenciamento na instituição de tratamento, durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. Irradiação craniana anterior (seja cérebro total ou parcial, fração única ou frações múltiplas) nos últimos seis meses.
2. Paciente que fez quimioterapia em 21 dias, radioterapia não craniana em 10 dias ou que não se recuperou de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 30 dias.
3. O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo com um composto ou dispositivo experimental dentro de 14 dias após a dosagem inicial com o(s) medicamento(s) do estudo.
4. O paciente teve tratamento anterior com um inibidor de HDAC (por exemplo, romidepsina (Depsipeptide), NSC-630176, MS 275, LAQ-824, belinostat (PXD-101), LBH589, MGCD0103, CRA024781, etc). Pacientes que receberam compostos com atividade semelhante ao inibidor de HDAC, como ácido valpróico, como terapia antitumoral, não devem ser incluídos neste estudo. Pacientes que receberam tais compostos para outras indicações, e. ácido valpróico para epilepsia, podem se inscrever após um período de washout de 30 dias sob supervisão neurológica.
5. Pacientes com pressão intracraniana marcadamente elevada.
6. Doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva > classe II NYHA. Os pacientes não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
7. Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
8. Um intervalo QTc estendido no exame de EKG basal. Valores normais: masculino < 430ms, feminino <450 ms.
9. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc: Quinidina, Procainamida, Disopiramida, Dofetilida, Ibutilida, Sotalol, Amiodarona, Bepridil, Cisaprida, Macrólidos, Eritromicina, Claritromicina, Fluoroquinolonas, Esparfloxacina, Antiprotozoários, Pentamidina, Antimaláricos, Halofantrina, Cloroquina, Fenotiazina neurolépticos, Tioridazina, Clorpromazina, Mesoridazina, Butirofenona neurolépticos, Droperidol, Haloperidol, Difenilpiperidina neurolépticos, Pimozida, Trióxido de arsênico, Metadona, Césio, Alcaçuz, Zhigancao
10. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
11. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C.
12. Infecção clinicamente grave ativa > CTCAE Grau 2
13. Hemorragia NCI CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
14. Eventos trombólicos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
15. Evento de hemorragia/sangramento pulmonar > ou = CTCAE Grau 2 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
16. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
17. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia
18. Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o primeiro medicamento do estudo.
19. Uso de erva de São João ou rifampicina (rifampicina).
20. Qualquer condição que prejudique a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros.
21. Qualquer problema de má absorção.
22. Gravidez ou amamentação. Indivíduos do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia. Todas as mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes da inscrição. Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
23. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o participante inadequado para entrada neste estudo.
24. História documentada de hemorragia craniana
25. O paciente tem uma infecção ativa ou recebeu antibióticos intravenosos, antivirais ou agentes antifúngicos dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo.
26. O paciente tem doença intercorrente não controlada ou circunstâncias que podem limitar a adesão ao estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: infecção ativa, doença aguda ou crônica do enxerto contra o hospedeiro, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou condições psiquiátricas.
27. O paciente tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do interesse do paciente participar.
28. O paciente tem histórico de cirurgia gastrointestinal ou outros procedimentos que possam, na opinião do investigador, interferir na absorção ou deglutição dos medicamentos do estudo.
29. O paciente tem hipersensibilidade conhecida aos componentes do medicamento em estudo ou seus análogos.
30. O paciente tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
31. O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas, abuso de substâncias ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de drogas ou álcool.
32. A paciente está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.