Studio della combinazione di Vorinostat e radioterapia per il trattamento di pazienti con metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

1. Pazienti che richiedono un ciclo di 3 settimane di radioterapia frazionata dell'intero cervello per metastasi cerebrali.
2. Età > o = 18
3. Diagnosi istologica o citologica di un tumore maligno.
4. I pazienti che hanno solo 1-3 metastasi sono spesso trattati con radiazioni stereotassiche. Tuttavia, se il medico curante decide che la radioterapia dell'intero cervello è il trattamento appropriato, tali pazienti potrebbero essere ammessi allo studio.
5. Evidenza radiografica di metastasi cerebrali.
6. Malattia misurabile preferita ma non richiesta per l'ammissibilità
7. Il paziente deve avere un performance status < o = 2 sulla scala delle prestazioni ECOG.
8. Aspettativa di vita > o = 3 mesi
9. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedente chemioterapia o radioterapia o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 3.0 < o = 1.

10. Adeguata funzione degli organi come definita dai seguenti criteri:

    • Aspartato transaminasi sierica (AST; transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina transaminasi sierica (ALT; transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) < o = 2,5 volte il limite superiore della norma di laboratorio locale (ULN), o AST e ALT < o = 5 x ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante
    • Bilirubina sierica totale < o = 1,5 x ULN
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > o = 1500/µL
    • Piastrine > o = 100.000/µL
    • Emoglobina > o = 9,0 g/dL
    • Calcio sierico < o = 12,0 mg/dL
    • Creatinina sierica < o = 1,5 x ULN
    • Livello di potassio nei limiti normali.
    • Livello di magnesio nei limiti normali.
11. La paziente di sesso femminile in età fertile ha un test di gravidanza sierico negativo β-hCG entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di Vorinostat.
12. La paziente è in post menopausa, libera da mestruazioni da > o = 2 anni, sterilizzata chirurgicamente o disposta a utilizzare 2 metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza, a partire dalla Visita 1.
13. Il paziente di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio.
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
15. INR < 1,5 o PT/PTT entro i limiti normali. I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con un agente come warfarin o eparina possono essere ammessi a partecipare. Per i pazienti trattati con warfarin, l'INR deve essere misurato prima dell'inizio di Vorinostat e monitorato almeno una volta alla settimana, o come definito dallo standard di cura locale, fino a quando l'INR non è stabile.
16. Il paziente è disponibile per le valutazioni relative allo studio e la gestione presso l'istituto di cura, per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente irradiazione cranica (se cervello intero o parziale, frazione singola o frazioni multiple) nei sei mesi precedenti.
2. Pazienti sottoposti a chemioterapia entro 21 giorni, radioterapia non cranica entro 10 giorni o che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 30 giorni prima.
3. Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale entro 14 giorni dalla somministrazione iniziale del/i farmaco/i in studio.
4. Il paziente è stato precedentemente trattato con un inibitore dell'HDAC (ad es. romidepsin (Depsipeptide), NSC-630176, MS 275, LAQ-824, belinostat (PXD-101), LBH589, MGCD0103, CRA024781, ecc.). I pazienti che hanno ricevuto composti con attività simile all'inibitore dell'HDAC, come l'acido valproico, come terapia antitumorale non devono iscriversi a questo studio. Pazienti che hanno ricevuto tali composti per altre indicazioni, ad es. acido valproico per l'epilessia, può iscriversi dopo un periodo di washout di 30 giorni sotto supervisione neurologica.
5. Pazienti con pressione intracranica marcatamente elevata.
6. Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia > classe II NYHA. I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
7. Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
8. Un intervallo QTc esteso all'esame ECG di base. Valori normali: maschi < 430 ms, femmine < 450 ms.
9. Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc: chinidina, procainamide, disopiramide, dofetilide, ibutilide, sotalolo, amiodarone, bepridil, cisapride, macrolidi, eritromicina, claritromicina, fluorochinoloni, sparfloxacina, antiprotozoari, pentamidina, antimalarici, alofantrina, clorochina, fenotiazina neurolettici, tioridazina, clorpromazina, mesoridazina, neurolettici butirrofenone, droperidolo, aloperidolo, neurolettici difenilpiperidinici, pimozide, triossido di arsenico, metadone, cesio, liquirizia, Zhigancao
10. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale.
11. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C.
12. Infezione attiva clinicamente grave > Grado 2 CTCAE
13. Emorragia di grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
14. Eventi trombolici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
15. Emorragia polmonare/evento di sanguinamento > o = Grado 2 CTCAE entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
16. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
17. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
18. Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal primo farmaco in studio.
19. Uso di erba di San Giovanni o rifampicina (rifampicina).
20. Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire pillole intere.
21. Qualsiasi problema di malassorbimento.
22. Gravidanza o allattamento. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa, o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia. Tutti i soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) prima dell'arruolamento. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
23. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo all'ingresso in questo studio.
24. Storia documentata di emorragia cranica
25. - Il paziente ha un'infezione attiva o ha ricevuto antibiotici per via endovenosa, agenti antivirali o antimicotici entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
26. Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata o circostanze che potrebbero limitare la compliance allo studio, inclusi, ma non limitati a quanto segue: infezione attiva, malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o condizioni psichiatriche.
27. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare.
28. - Il paziente ha una storia di intervento chirurgico gastrointestinale o altre procedure che potrebbero, a parere dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento o la deglutizione dei farmaci in studio.
29. Il paziente ha ipersensibilità nota ai componenti del farmaco oggetto dello studio o dei suoi analoghi.
30. - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
31. Il paziente è, al momento della firma del consenso informato, un utente regolare (incluso "uso ricreativo") di droghe illecite, abuso di sostanze o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di droghe o alcol.
32. - Paziente incinta o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.