Vorinostat, fosfato de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño no tratados previamente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de CLL/SLL
• Los pacientes con CLL/SLL en grupo de diferenciación (CD) 20+ sin tratamiento previo deben tener enfermedad en estadio III/IV de Rai o estar en estadio I/II de Rai con evidencia de actividad de la enfermedad según lo definido por las pautas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de 1996; los pacientes con SLL deben estar en etapa III o IV según el sistema de estadificación de Ann Arbor
• El paciente debe haber dado su consentimiento para participar en el estudio y haber firmado y fechado un formulario de consentimiento apropiado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) que cumpla con las pautas federales e institucionales
• El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• El paciente debe tener una supervivencia anticipada (sin tratamiento) de al menos 3 meses
• La paciente en edad fértil tiene una prueba de embarazo en suero negativa para la gonadotropina coriónica humana beta (hCG) en las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis de vorinostat
• La paciente es posmenopáusica, sin menstruación durante >= 2 años, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para prevenir el embarazo o acepta abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio, comenzando con la visita 1
• Los pacientes varones no esterilizados deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo o aceptar abstenerse de actividad heterosexual durante todo el estudio, comenzando con la Visita 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Tiempo de protrombina o índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 límite superior normal (ULN) a menos que reciba anticoagulación terapéutica
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,2 veces el ULN a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulación terapéutica
• Nivel de potasio dentro de los límites normales
• Nivel de magnesio dentro de los límites normales
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN O si la creatinina es > 1,5 LSN, el aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 60 ml/min
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 veces ULN; los pacientes con la enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que involucra una conjugación lenta de la bilirrubina son elegibles con una bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal; Se requiere revisión y aprobación del investigador principal (PI) para cualquier valor superior a 2 veces el ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 LSN
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 ULN
• Los pacientes con citopenias debido a enfermedad o pseudohiperpotasemia que no cumplan con estos criterios serán considerados elegibles con la revisión y aprobación del PI o Co-PI antes de ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia citotóxica, radioterapia, inmunoterapia o tratamiento con citoquinas antes del ingreso al estudio para CLL/SLL; Se excluyen los pacientes que han recibido esteroides sistémicos dentro de la semana anterior al ingreso al estudio, excepto los pacientes que reciben terapia de esteroides de mantenimiento para una enfermedad no cancerosa.
• Pacientes con hemólisis activa
• Los pacientes no deben requerir soporte transfusional sostenido de hemoderivados.
• Pacientes que se han sometido a un tratamiento con trasplante de células madre o de médula ósea
• Pacientes con hidronefrosis obstructiva activa
• Pacientes con evidencia de cualquier enfermedad sistémica significativa, infección por hepatitis B activa, infección por hepatitis viral activa u otra infección activa en el momento del ingreso al estudio
• Pacientes con enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca u otra enfermedad grave, como enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, que impediría la evaluación
• Los pacientes con síndrome de QT largo congénito y los pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que conducen a la prolongación del intervalo QT solo serán elegibles si su prolongación del intervalo QT corregido (QTc) inicial es = < 500 ms
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con afectación cerebral o leptomeníngea conocida por malignidad
• Pacientes que tienen, en opinión del investigador, otros factores médicos, sociales o psicosociales que pueden afectar negativamente el cumplimiento o su seguridad al participar en este estudio.
• El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la dosificación inicial con los fármacos del estudio
• El paciente recibió tratamiento previo con un inhibidor de histona desacetilasas (HDAC) (p. ej., romidepsina [Depsipéptido], NSC-630176, MS 275, LAQ-824, belinostat [PXD-101], LBH589, MGCD0103, CRA024781, etc.); los pacientes que hayan recibido compuestos con actividad similar a los inhibidores de HDAC, como el ácido valproico, como terapia antitumoral no deben inscribirse en este estudio; pacientes que han recibido dichos compuestos para otras indicaciones, p. ácido valproico para la epilepsia, puede inscribirse después de un período de lavado de 30 días
• Paciente con antecedentes de una neoplasia maligna previa con excepción de la neoplasia intraepitelial cervical; cáncer de piel no melanoma; carcinoma de próstata localizado tratado adecuadamente con antígeno prostático específico (PSA) = < 1,0; o que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante cinco años, y/o que su médico tratante considera que tiene bajo riesgo de recurrencia