- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT00921128
Entrega mejorada por convección para estudiar la fisiopatología subyacente a las características clínicas de la enfermedad de Parkinson
Suministro mejorado de muscimol por convección para estudiar la fisiopatología subyacente a las características clínicas de la enfermedad de Parkinson
Antecedentes:
- La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta las células cerebrales que producen la sustancia química dopamina. El tratamiento médico principal para la EP ha sido el uso de medicamentos para reemplazar la dopamina que falta en el cerebro. Estos medicamentos pueden ser efectivos al principio, pero después de muchos años se desarrollan efectos secundarios y tolerancia.
- La cirugía puede tratar los síntomas y las complicaciones básicas de la EP. La estimulación cerebral profunda (DBS) ofrece una alternativa más segura ya que la terapia se puede ajustar y revertir para minimizar los efectos secundarios y optimizar los efectos beneficiosos. DBS trata los síntomas de la EP pero no altera su curso.
- Las infusiones de neuroquímicos o medicamentos son otro método de tratamiento de la EP. Los investigadores de los NIH han desarrollado la técnica de administración mejorada por convección, que administra infusiones de muchos tipos en el cerebro de manera muy precisa y constante. Este proyecto permitirá a los investigadores infundir un medicamento, Muscimol, en la región subtalámica del cerebro para ver si es tan seguro y efectivo como DBS.
Objetivos:
- Determinar si una infusión de Muscimol en el cerebro es segura y alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
- Demostrar que la infusión se puede monitorear con resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando gadolinio.
Elegibilidad:
- Pacientes de 18 años de edad y mayores que tienen la enfermedad de Parkinson y se están preparando para una cirugía DBS del núcleo subtalámico (STN, por sus siglas en inglés) bilateral.
- Los pacientes se dividirán en dos grupos. Un grupo de pacientes recibirá una infusión parcial de Muscimol en el STN y el segundo grupo de pacientes recibirá una infusión completa de Muscimol en el STN.
Diseño:
- Este estudio comenzará 5 días antes de que el paciente se someta a una cirugía DBS subtalámica bilateral.
- El día 1 del estudio, se insertarán pequeños tubos delgados (microcatéteres) en el STN a través de la misma incisión y los mismos agujeros que se usan para DBS. Se realizarán dos estudios de infusión de Muscimol en días sucesivos: el primero sin medicación para la EP (Día 3 de estudio) y el segundo con medicación para la EP (Día 4 de estudio).
- Cada infusión será monitoreada en la sala de resonancia magnética y los investigadores realizarán exámenes clínicos de los síntomas de EP de los pacientes.
- Después de los experimentos del estudio, se realizará una segunda cirugía para retirar los microcatéteres y colocar los electrodos DBS de la manera estándar.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Objetivo: Los objetivos de este estudio piloto son obtener información sobre la seguridad, la viabilidad y los efectos clínicos de la infusión de un agonista GABAA de acción temporal (muscimol) mediante administración mejorada por convección en los núcleos subtalámicos (STN) de la enfermedad de Parkinson (EP). pacientes sometidos a cirugía de estimulación cerebral profunda (DBS).
Población del estudio: se inscribirán ocho pacientes adultos, hombres y mujeres, con EP médicamente intratable que se están preparando para someterse a una cirugía DBS y que cumplen con todos los criterios de inclusión y exclusión. Se tratarán seis sujetos (2 pueden ser fallas en la detección).
Diseño: Proponemos un estudio piloto de centro único de infusión de muscimol en el STN bilateral de pacientes con EP que se someterán a DBS. Los sujetos se inscribirán en 1 de 2 cohortes. Ambas cohortes contendrán 3 pacientes cada una (un total de 6 pacientes). Los pacientes de ambas cohortes se someterán a evaluaciones de DP pre, intra y posoperatorias. La primera cohorte se someterá a una perfusión bilateral de la mitad del volumen (infusión de 8 microlitros) del STN con muscimol (8,8 mM) y gadolinio-DTPA ([1 mM] en estados sin y con medicación en días secuenciales). La segunda cohorte se someterá a una perfusión bilateral de todo el volumen (infusión de 16 microlitros) del STN con muscimol (8,8 mM) y gadolinio-DTPA ([1 mM] en estados de medicación sin y con medicación en días secuenciales). La distribución de muscimol utilizando un trazador de imágenes sustituto (gadolinio-DPTA) se rastreará utilizando imágenes de RM en tiempo real y se correlacionará con el efecto clínico. Una vez completadas las infusiones, se retirarán los catéteres y se colocará a los pacientes una DBS STN bilateral. Los pacientes serán evaluados utilizando escalas de calificación de EP estándar para determinar los efectos de la supresión neuronal del STN y para comparar los efectos de la supresión neuronal farmacológica del muscimol con los efectos de la estimulación cerebral profunda.
Medidas de resultado: para determinar la distribución de muscimol en el STN y proporcionar una correlación anatómica para los efectos clínicos de la supresión neuronal, se utilizarán imágenes de RM volumétricas en 3D en tiempo real durante las infusiones. Para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los efectos clínicos de la infusión de muscimol, después de la infusión se realizarán escalas de calificación estándar de DP (subsección motora de la Escala de calificación unificada de DP, evaluación de la marcha cronometrada y pruebas de bradicinesia) después de la infusión y se correlacionarán con estudios de imagen por RM de infusión a tiempo. Para comparar los efectos de la infusión de muscimol con STN DBS, las evaluaciones obtenidas durante la infusión se compararán con la evaluación similar 6 meses después de la colocación de DBS.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Diagnosticado con EP idiopática según los criterios del Reino Unido:
Bradicinesia: Al menos uno de los siguientes:
- Rigidez muscular
- Temblor de reposo de 4-6 Hz
- Inestabilidad postural no causada por disfunción primaria visual, vestibular, cerebelosa o propioceptiva
Se requieren tres o más además de los anteriores para el diagnóstico de EP idiopática:
- Inicio unilateral
- Temblor de reposo presente
- Trastorno progresivo
- Asimetría persistente que afecta más al lado de inicio
- Excelente respuesta (70-100%) a levodopa
- Corea grave inducida por levodopa
- Respuesta a levodopa durante 5 años o más
Curso clínico de diez años o más
Las características clínicas anteriores no deben deberse a traumatismo, tumor cerebral, infección, enfermedad cerebrovascular, otra enfermedad neurológica conocida (p. ej., atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, degeneración estriadonigral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, hidrocefalia) o debido a fármacos, productos químicos o tóxicos conocidos.
Discapacidad presente a pesar de la terapia óptima con medicamentos antiparkinsonianos.
Respuesta inequívoca a la levodopa, basada en la prueba de levodopa de dosis única (como se describe en las guías CAPIT y CAPSIT). Además de una mejora del 33 % o más en una de las tareas cronometradas, se requerirá una mejora del 30 % o más en la puntuación motora total de la UPDRS para establecer una respuesta inequívoca a la levodopa.
Los pacientes deben demostrar al menos 6 horas de ausencia de tiempo y efectos secundarios de la medicación, como discinesias inducidas por levodopa o fluctuaciones motoras.
La evaluación neuropsicológica no indica depresión sustancial o disfunción cognitiva.
Capaz de proporcionar el consentimiento informado adecuado.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Presencia de parálisis oculomotora prominente, signos cerebelosos, paresia de las cuerdas vocales, hipotensión ortostática (> 20 mm Hg de caída al ponerse de pie), signos del tracto piramidal o amiotrofia.
Presencia de demencia (puntuación de la escala de valoración clínica de la demencia > 1,0 o puntuación del miniexamen del estado mental < 25).
Presencia o antecedentes de psicosis, incluso si es inducida por medicamentos anti-PD.
Presencia de depresión no tratada o tratada de forma subóptima (puntuación de la escala de depresión de Hamilton > 10) o antecedentes de un trastorno del estado de ánimo grave (por ejemplo, que requiere hospitalización psiquiátrica o un intento de suicidio previo).
Presencia de abuso de sustancias (drogas, alcohol).
Presencia de hipointensidad en el cuerpo estriado en la RM potenciada en T2.
Contraindicación para RM y/o gadolinio.
Coagulopatía, terapia anticoagulante, recuento bajo de plaquetas o incapacidad para suspender temporalmente cualquier medicamento antitrombótico.
Cirugía cerebral previa, incluida la terapia génica, la ablación por radiofrecuencia o la estimulación cerebral profunda.
Hombre o mujer con capacidad reproductiva que no esté dispuesto a usar métodos anticonceptivos durante todo el estudio.
Antecedentes de ictus o enfermedad cardiovascular mal controlada.
Hipertensión o diabetes no controlada o cualquier otra condición médica aguda o crónica que aumentaría los riesgos de un procedimiento neuroquirúrgico.
Infección clínicamente activa, incluida la infección aguda o crónica del cuero cabelludo.
Agente en investigación recibido dentro de las 12 semanas anteriores a la selección.
Incapaz de cumplir con los procedimientos del protocolo, incluido el seguimiento frecuente y prolongado.
Valores basales de hematología, química o coagulación fuera del rango normal a menos que no sean clínicamente significativos con respecto a la cirugía.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
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Determinar la eficacia potencial de la reversión de los síntomas de la EP mediante la infusión de muscimol. La eficacia estará determinada por las mejoras en (fuera) y (en) las puntuaciones de la escala UPDRS (subsección motora), la prueba de tablero de clavijas de bradicinesia y la evaluación de la marcha TGUG.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
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Determinar la viabilidad de distribuir muscimol por CED en el STN de pacientes con EP. Este punto final será la confirmación de la distribución por imágenes de RM.
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Trastornos Parkinsonianos
- Enfermedades de los ganglios basales
- Trastornos del movimiento
- Sinucleinopatías
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedad de Parkinson
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes GABA
- Agonistas del receptor GABA-A
- Agonistas de GABA
- Muscimol
Otros números de identificación del estudio
- 090160
- 09-N-0160
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