Konveksjonsforbedret levering for å studere patofysiologien som ligger til grunn for de kliniske egenskapene til Parkinsons sykdom
Konveksjonsforbedret tilførsel av Muscimol for å studere patofysiologien som ligger til grunn for de kliniske egenskapene til Parkinsons sykdom
Bakgrunn:
- Parkinsons sykdom (PD) er en progressiv nevrodegenerativ lidelse som påvirker hjernecellene som lager kjemisk dopamin. Den primære medisinske behandlingen for PD har vært å bruke medisiner for å erstatte dopaminet som mangler i hjernen. Disse medisinene kan være effektive i starten, men etter mange år utvikles bivirkninger og toleranse.
- Kirurgi kan behandle grunnleggende PD-symptomer og komplikasjoner. Dyp hjernestimulering (DBS) tilbyr et sikrere alternativ ettersom terapien kan justeres og reverseres for å minimere bivirkninger og optimalisere gunstige effekter. DBS behandler symptomene på PD, men endrer ikke forløpet.
- Infusjoner av nevrokjemikalier eller medisiner er en annen PD-behandlingsmetode. NIH-forskere har utviklet teknikken for konveksjonsforbedret levering, som meget presist og konsekvent leverer infusjoner av mange typer inn i hjernen. Dette prosjektet vil tillate forskere å infusere en medisin, Muscimol, inn i den subthalamiske regionen av hjernen for å se om den er like sikker og effektiv som DBS.
Mål:
- For å finne ut om en infusjon av Muscimol i hjernen er trygg og lindrer symptomene på Parkinsons sykdom.
- For å demonstrere at infusjonen kan overvåkes med magnetisk resonanstomografi (MRI) ved bruk av gadolinium.
Kvalifisering:
- Pasienter 18 år og eldre som har Parkinsons sykdom og forbereder seg på bilateral subthalamisk nucleus (STN) DBS-kirurgi.
- Pasientene vil bli delt inn i to grupper. En gruppe pasienter vil ha en delvis infusjon av Muscimol inn i STN, og den andre gruppen av pasienter vil ha fullstendig infusjon av Muscimol i STN.
Design:
- Denne studien vil begynne 5 dager før pasienten gjennomgår bilateral subthalamisk DBS-operasjon.
- På dag 1 av studien vil små tynne rør (mikrokatetre) settes inn i STN gjennom det samme snittet og borehullene som brukes til DBS. To infusjonsstudier av Muscimol vil bli utført på påfølgende dager: den første uten PD-medisin (dag 3 av studien) og den andre med PD-medisin (dag 4 av studien).
- Hver infusjon vil bli overvåket i MR-suiten, og forskere vil utføre kliniske undersøkelser av pasientens PD-symptomer.
- Etter studieeksperimentene vil en ny operasjon bli utført for å fjerne mikrokatetrene og plassere DBS-elektroder på standardmåten.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Mål: Målene med denne pilotstudien er å få innsikt i sikkerheten, gjennomførbarheten og de kliniske effektene av infusjon av en midlertidig virkende GABAA-agonist (muscimol) ved konveksjonsforsterket levering til subthalamuskjernene (STN) av Parkinsons sykdom (PD) pasienter som gjennomgår dyp hjernestimulering (DBS) kirurgi.
Studiepopulasjon: Åtte voksne mannlige og kvinnelige pasienter med medisinsk intraktabel PD som forbereder seg på å gjennomgå DBS-kirurgi og som oppfyller alle inkluderings- og eksklusjonskriterier, vil bli registrert. Seks forsøkspersoner vil bli behandlet (2 kan være screeningssvikt).
Design: Vi foreslår en enkeltsenterpilotstudie av infusjon av muscimol i den bilaterale STN-en til PD-pasienter som skal gjennomgå DBS. Emner vil bli registrert i 1 av 2 kohorter. Begge kohorter vil inneholde 3 pasienter hver (totalt 6 pasienter). Pasienter i begge kohorter vil gjennomgå pre-, intra- og postoperative PD-vurderinger. Den første kohorten vil gjennomgå bilateral perfusjon av halvparten av volumet (infusjon av 8 mikroliter) av STN med muscimol (8,8 mM) og gadolinium-DTPA ([1 mM] i av- og på medisineringstilstander på sekvensielle dager). Den andre kohorten vil gjennomgå bilateral perfusjon av hele volumet (infusjon av 16 mikroliter) av STN med muscimol (8,8 mM) og gadolinium-DTPA ([1 mM] i av- og på medisineringstilstander på sekvensielle dager). Distribusjon av muscimol ved bruk av surrogatavbildningssporer (gadolinium-DPTA) vil bli sporet ved hjelp av sanntids MR-avbildning og korrelert til klinisk effekt. Etter at infusjonene er fullført, vil katetrene bli fjernet og pasientene vil gjennomgå plassering av bilateral STN DBS. Pasienter vil bli evaluert ved å bruke standard PD-vurderingsskalaer for å bestemme effekten av STN-nevronal undertrykkelse og for å sammenligne effekten av muscimol farmakologisk nevronal undertrykkelse med DBS-effekter.
Resultatmål: For å bestemme fordelingen av muscimol i STN og for å gi en anatomisk korrelat for kliniske effekter av neuronal undertrykkelse, vil sanntids 3D-volumetrisk MR-avbildning bli brukt under infusjoner. For å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og kliniske effekter av muscimolinfusjon, vil standard PD-vurderingsskalaer (motorisk underseksjon av Unified PD Rating Scale, timed-up-and-go gangvurdering og pegboard bradykinesi-testing) utføres etter infusjon og korrelert til reell -tidsinfusjon MR-avbildningsstudier. For å sammenligne effekten av muscimolinfusjon med STN DBS, vil vurderingene som er oppnådd under infusjon bli sammenlignet med tilsvarende vurdering 6 måneder etter DBS-plassering.
Studietype
Fase
- Fase 1
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Diagnostisert med idiopatisk PD etter britiske kriterier:
Bradykinesi: Minst ett av følgende:
- Muskelstivhet
- 4-6 Hz hvilende skjelving
- Postural ustabilitet ikke forårsaket av primær visuell, vestibulær, cerebellar eller proprioseptiv dysfunksjon
Tre eller flere kreves i tillegg til ovenfor for diagnostisering av idiopatisk PD:
- Ensidig utbrudd
- Hvileskjelv tilstede
- Progressiv lidelse
- Vedvarende asymmetri som påvirker siden av debuten mest
- Utmerket respons (70-100%) på levodopa
- Alvorlig levodopa-indusert chorea
- Levodopa-respons i 5 år eller mer
Klinisk forløp på ti år eller mer
De ovennevnte kliniske trekkene må ikke skyldes traumer, hjernesvulst, infeksjon, cerebrovaskulær sykdom, annen kjent nevrologisk sykdom (f.eks. multippel systematrofi, progressiv supranukleær parese, striatonigral degenerasjon, Huntingtons sykdom, Wilsons sykdom, hydrocephalus) eller pga. kjente stoffer, kjemikalier eller giftstoffer.
Uførhet tilstede til tross for optimal antiparkinsonmedisinsk behandling.
Utvetydig respons på levodopa, basert på enkeltdose levodopa-testen (som beskrevet i retningslinjene for CAPIT og CAPSIT). I tillegg til en forbedring på 33 % eller mer i en av de tidsbestemte oppgavene, vil det være nødvendig med en forbedring på 30 % eller mer i UPDRS total motoriske poengsum for å etablere en utvetydig respons på levodopa.
Pasienter må demonstrere minst 6 timers ikke-på-tid og medisinbivirkninger som levodopa-induserte dyskinesier eller motoriske fluktuasjoner.
Nevropsykologisk evaluering indikerer ikke betydelig depresjon eller kognitiv dysfunksjon.
Kunne gi riktig informert samtykke.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Tilstedeværelse av fremtredende oculomotorisk parese, cerebellare tegn, stemmebåndsparese, ortostatisk hypotensjon (> 20 mm Hg fall ved stående), pyramidale tegn eller amyotrofi.
Tilstedeværelse av demens (Clinical Dementia Rating Scale score > 1,0 eller Mini Mental Status Examination Score < 25).
Tilstedeværelse eller historie med psykose, inkludert hvis indusert av anti-PD-medisiner.
Tilstedeværelse av ubehandlet eller suboptimalt behandlet depresjon (Hamilton Depression Scale-score >10) eller en historie med en alvorlig stemningslidelse (for eksempel som krever psykiatrisk sykehusinnleggelse eller et tidligere selvmordsforsøk).
Tilstedeværelse av stoffmisbruk (narkotika, alkohol).
Tilstedeværelse av hypointensitet i striatum på T2-vektet MR-avbildning.
Kontraindikasjon mot MR-avbildning og/eller gadolinium.
Koagulopati, antikoagulantbehandling, lavt antall blodplater eller manglende evne til midlertidig å stoppe antitrombotiske medisiner.
Tidligere hjernekirurgi, inkludert genterapi, radiofrekvensablasjon eller dyp hjernestimulering.
Mann eller kvinne med reproduksjonsevne som ikke er villige til å bruke prevensjon gjennom hele studien.
Anamnese med hjerneslag eller dårlig kontrollert kardiovaskulær sykdom.
Ukontrollert hypertensjon eller diabetes eller annen akutt eller kronisk medisinsk tilstand som vil øke risikoen for en nevrokirurgisk prosedyre.
Klinisk aktiv infeksjon, inkludert akutt eller kronisk hodebunnsinfeksjon.
Mottok undersøkelsesmiddel innen 12 uker før screening.
Kan ikke overholde prosedyrene i protokollen, inkludert hyppig og langvarig oppfølging.
Baseline hematologi, kjemi eller koagulasjonsverdier utenfor normalt område med mindre det ikke er klinisk signifikant med hensyn til kirurgi.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Bestem potensiell effektivitet av reversering av PD-symptomer ved muscimolinfusjon. Effektiviteten vil bli bestemt av forbedringer i (av) og (på) skala UPDRS-score (motorisk underseksjon), pegboard-testing av bradykinesi og TGUG-gangvurdering.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Bestem muligheten for å distribuere muscimol ved CED i STN hos PD-pasienter. Dette endepunktet vil være MR-bildebekreftelsen på distribusjon.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Parkinsonlidelser
- Basal ganglia sykdommer
- Bevegelsesforstyrrelser
- Synukleinopatier
- Nevrodegenerative sykdommer
- Parkinsons sykdom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- GABA-agenter
- GABA-A-reseptoragonister
- GABA-agonister
- Muscimol
Andre studie-ID-numre
- 090160
- 09-N-0160
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Muscimol
-
National Institute of Neurological Disorders and...Avsluttet