Konvektionsgestützte Abgabe zur Untersuchung der Pathophysiologie, die den klinischen Merkmalen der Parkinson-Krankheit zugrunde liegt
Konvektionsverstärkte Abgabe von Muscimol zur Untersuchung der Pathophysiologie, die den klinischen Merkmalen der Parkinson-Krankheit zugrunde liegt
Hintergrund:
- Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die die Gehirnzellen betrifft, die das chemische Dopamin herstellen. Die primäre medizinische Behandlung von Parkinson bestand in der Verwendung von Medikamenten, um das im Gehirn fehlende Dopamin zu ersetzen. Diese Medikamente können zunächst wirksam sein, aber nach vielen Jahren entwickeln sich Nebenwirkungen und Verträglichkeit.
- Eine Operation kann grundlegende PD-Symptome und -Komplikationen behandeln. Die Tiefenhirnstimulation (THS) bietet eine sicherere Alternative, da die Therapie angepasst und rückgängig gemacht werden kann, um Nebenwirkungen zu minimieren und positive Wirkungen zu optimieren. DBS behandelt die Symptome von PD, ändert aber nicht ihren Verlauf.
- Infusionen von Neurochemikalien oder Medikamenten sind eine weitere Behandlungsmethode der Parkinson-Krankheit. NIH-Forscher haben die Technik der konvektionsverstärkten Verabreichung entwickelt, die sehr präzise und konsistent Infusionen vieler Arten in das Gehirn liefert. Dieses Projekt wird es Forschern ermöglichen, ein Medikament, Muscimol, in die subthalamische Region des Gehirns zu infundieren, um zu sehen, ob es so sicher und wirksam ist wie DBS.
Ziele:
- Um festzustellen, ob eine Infusion von Muscimol in das Gehirn sicher ist und die Symptome der Parkinson-Krankheit lindert.
- Nachweis, dass die Infusion mit Gadolinium mittels Magnetresonanztomographie (MRT) überwacht werden kann.
Teilnahmeberechtigung:
- Patienten ab 18 Jahren, die an der Parkinson-Krankheit leiden und sich auf eine bilaterale THS-Operation am Nucleus subthalamicus (STN) vorbereiten.
- Die Patienten werden in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Patientengruppe erhält eine partielle Muscimol-Infusion in das STN, und die zweite Patientengruppe erhält eine vollständige Muscimol-Infusion in das STN.
Design:
- Diese Studie beginnt 5 Tage, bevor sich der Patient einer bilateralen subthalamischen THS-Operation unterzieht.
- Am Tag 1 der Studie werden kleine dünne Röhrchen (Mikrokatheter) durch dieselben Einschnitte und Bohrlöcher, die für DBS verwendet werden, in das STN eingeführt. An aufeinanderfolgenden Tagen werden zwei Infusionsstudien mit Muscimol durchgeführt: die erste ohne PD-Medikamente (Tag 3 der Studie) und die zweite mit PD-Medikamenten (Tag 4 der Studie).
- Jede Infusion wird in der MRT-Suite überwacht, und die Forscher werden klinische Untersuchungen der PD-Symptome der Patienten durchführen.
- Nach den Studienexperimenten wird eine zweite Operation durchgeführt, um die Mikrokatheter zu entfernen und DBS-Elektroden in der üblichen Weise zu platzieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Ziel: Ziel dieser Pilotstudie ist es, Einblicke in die Sicherheit, Durchführbarkeit und klinischen Wirkungen der Infusion eines vorübergehend wirkenden GABAA-Agonisten (Muscimol) durch konvektionsunterstützte Abgabe in die subthalamischen Kerne (STN) der Parkinson-Krankheit (PD) zu gewinnen. Patienten, die sich einer tiefen Hirnstimulation (THS) unterziehen.
Studienpopulation: Acht erwachsene männliche und weibliche Patienten mit medizinisch nicht behandelbarer Parkinson-Krankheit, die sich auf eine DBS-Operation vorbereiten und alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen. Sechs Probanden werden behandelt (2 können Screening-Versagen sein).
Design: Wir schlagen eine Einzelzentrums-Pilotstudie zur Infusion von Muscimol in das bilaterale STN von PD-Patienten vor, die sich einer DBS unterziehen werden. Die Probanden werden in 1 von 2 Kohorten eingeschrieben. Beide Kohorten umfassen jeweils 3 Patienten (insgesamt 6 Patienten). Patienten in beiden Kohorten werden prä-, intra- und postoperativen PD-Bewertungen unterzogen. Die erste Kohorte wird einer bilateralen Perfusion des halben Volumens (Infusion von 8 Mikrolitern) des STN mit Muscimol (8,8 mM) und Gadolinium-DTPA ([1 mM] in medikamentösen Zuständen ohne und an aufeinanderfolgenden Tagen) unterzogen. Die zweite Kohorte wird einer bilateralen Perfusion des gesamten Volumens (Infusion von 16 Mikrolitern) des STN mit Muscimol (8,8 mM) und Gadolinium-DTPA ([1 mM] in Off- und On-Medikationszuständen an aufeinanderfolgenden Tagen) unterzogen. Die Verteilung von Muscimol unter Verwendung eines bildgebenden Surrogat-Tracers (Gadolinium-DPTA) wird mithilfe von Echtzeit-MR-Bildgebung verfolgt und mit der klinischen Wirkung korreliert. Nachdem die Infusionen abgeschlossen sind, werden die Katheter entfernt und den Patienten wird ein bilaterales STN-THS angelegt. Die Patienten werden anhand von Standard-PD-Bewertungsskalen bewertet, um die Auswirkungen auf die neuronale STN-Unterdrückung zu bestimmen und die Auswirkungen der pharmakologischen neuronalen Unterdrückung durch Muscimol mit den DBS-Effekten zu vergleichen.
Ergebnismessungen: Um die Verteilung von Muscimol im STN zu bestimmen und ein anatomisches Korrelat für die klinischen Auswirkungen der neuronalen Suppression bereitzustellen, wird während der Infusionen eine volumetrische 3D-MR-Bildgebung in Echtzeit verwendet. Um die Sicherheit, Verträglichkeit und klinischen Wirkungen der Muscimol-Infusion zu bewerten, werden nach der Infusion Standard-PD-Bewertungsskalen (motorischer Unterabschnitt der Unified PD-Bewertungsskala, zeitgesteuerte Gangbewertung und Bradykinesie-Tests mit Steckbrett) durchgeführt und mit der Realität korreliert -Zeit Infusion MR-Bildgebungsstudien. Um die Wirkungen der Muscimol-Infusion mit der STN-DBS zu vergleichen, werden die während der Infusion erhaltenen Bewertungen mit der ähnlichen Bewertung 6 Monate nach der DBS-Platzierung verglichen.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Diagnostiziert mit idiopathischer PD nach UK-Kriterien:
Bradykinesie: Mindestens eines der folgenden:
- Muskelsteifheit
- 4-6 Hz Ruhetremor
- Haltungsinstabilität, die nicht durch eine primäre visuelle, vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Dysfunktion verursacht wird
Drei oder mehr zusätzlich zu den oben genannten sind für die Diagnose einer idiopathischen Parkinson-Krankheit erforderlich:
- Einseitiger Beginn
- Ruhetremor vorhanden
- Fortschreitende Störung
- Anhaltende Asymmetrie betrifft am meisten die Seite des Beginns
- Hervorragendes Ansprechen (70–100 %) auf Levodopa
- Schwere Levodopa-induzierte Chorea
- Levodopa-Reaktion für 5 Jahre oder länger
Klinischer Verlauf von zehn Jahren oder mehr
Die oben genannten klinischen Merkmale dürfen nicht auf ein Trauma, einen Hirntumor, eine Infektion, eine zerebrovaskuläre Erkrankung, eine andere bekannte neurologische Erkrankung (z. B. multiple Systematrophie, progressive supranukleäre Lähmung, striatonigrale Degeneration, Huntington-Krankheit, Wilson-Krankheit, Hydrozephalus) zurückzuführen sein bekannte Drogen, Chemikalien oder Giftstoffe.
Behinderung trotz optimaler antiparkinsonischer medikamentöser Therapie vorhanden.
Eindeutiges Ansprechen auf Levodopa, basierend auf dem Einzeldosis-Levodopa-Test (wie in den CAPIT- und CAPSIT-Leitlinien beschrieben). Zusätzlich zu einer Verbesserung von mindestens 33 % bei einer der zeitgesteuerten Aufgaben ist eine Verbesserung des UPDRS-Gesamtmotorik-Scores von mindestens 30 % erforderlich, um ein eindeutiges Ansprechen auf Levodopa festzustellen.
Die Patienten müssen mindestens 6 Stunden Nichteinnahmezeit und Nebenwirkungen von Medikamenten wie Levodopa-induzierte Dyskinesien oder motorische Schwankungen nachweisen.
Die neuropsychologische Untersuchung weist nicht auf eine erhebliche Depression oder kognitive Dysfunktion hin.
Kann eine ordnungsgemäße Einverständniserklärung abgeben.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Vorliegen einer ausgeprägten okulomotorischen Lähmung, Kleinhirnzeichen, Stimmbandlähmung, orthostatischer Hypotonie (> 20 mmHg Abfall beim Stehen), Zeichen der Pyramidenbahn oder Amyotrophie.
Vorhandensein von Demenz (Score der klinischen Demenz-Bewertungsskala > 1,0 oder Mini Mental Status Examination Score < 25).
Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Psychose, auch wenn sie durch Anti-PD-Medikamente induziert wurde.
Vorhandensein einer unbehandelten oder suboptimal behandelten Depression (Hamilton Depression Scale Score > 10) oder eine Vorgeschichte einer schweren Stimmungsstörung (z. B. die einen psychiatrischen Krankenhausaufenthalt oder einen früheren Suizidversuch erfordert).
Vorhandensein von Substanzmissbrauch (Drogen, Alkohol).
Vorhandensein einer Hypointensität im Striatum in der T2-gewichteten MR-Bildgebung.
Kontraindikation für MR-Bildgebung und/oder Gadolinium.
Koagulopathie, Antikoagulanzientherapie, niedrige Thrombozytenzahl oder Unfähigkeit, antithrombotische Medikamente vorübergehend abzusetzen.
Vorherige Gehirnoperation, einschließlich Gentherapie, Hochfrequenzablation oder Tiefenhirnstimulation.
Mann oder Frau mit Fortpflanzungsfähigkeit, die während der gesamten Studie nicht bereit ist, Verhütungsmittel zu verwenden.
Geschichte von Schlaganfall oder schlecht kontrollierter Herz-Kreislauf-Erkrankung.
Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes oder andere akute oder chronische Erkrankungen, die die Risiken eines neurochirurgischen Eingriffs erhöhen würden.
Klinisch aktive Infektion, einschließlich akuter oder chronischer Kopfhautinfektion.
Prüfsubstanz innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening erhalten.
Nicht in der Lage, die Verfahren des Protokolls einzuhalten, einschließlich häufiger und längerer Nachuntersuchungen.
Hämatologie-, Chemie- oder Gerinnungswerte zu Studienbeginn außerhalb des normalen Bereichs, es sei denn, sie sind in Bezug auf eine Operation klinisch nicht signifikant.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
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Bestimmen Sie die potenzielle Wirksamkeit der PD-Symptomumkehr durch Muscimol-Infusion. Die Wirksamkeit wird durch Verbesserungen der UPDRS-Scores (off) und (on) der Skala (motorischer Unterabschnitt), Pegboard-Tests auf Bradykinesie und TGUG-Gangbewertung bestimmt.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
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Bestimmen Sie die Machbarkeit der Verteilung von Muscimol durch CED im STN von PD-Patienten. Dieser Endpunkt wird die MR-Bildgebungsbestätigung der Verteilung sein.
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Parkinsonsche Störungen
- Erkrankungen der Basalganglien
- Bewegungsstörungen
- Synucleinopathien
- Neurodegenerative Krankheiten
- Parkinson Krankheit
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Neurotransmitter-Agenten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- GABA-Agenten
- GABA-A-Rezeptor-Agonisten
- GABA-Agonisten
- Muskimol
Andere Studien-ID-Nummern
- 090160
- 09-N-0160
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