Konvektionsforbedret levering for at studere den patofysiologi, der ligger til grund for de kliniske træk ved Parkinsons sygdom
Konvektionsforbedret levering af muscimol for at studere den patofysiologi, der ligger til grund for de kliniske træk ved Parkinsons sygdom
Baggrund:
- Parkinsons sygdom (PD) er en fremadskridende neurodegenerativ lidelse, der påvirker hjernecellerne, der fremstiller kemikaliet dopamin. Den primære medicinske behandling for PD har været at bruge medicin til at erstatte den dopamin, der mangler i hjernen. Disse lægemidler kan være effektive i starten, men efter mange år udvikles bivirkninger og tolerance.
- Kirurgi kan behandle grundlæggende PD-symptomer og komplikationer. Dyb hjernestimulation (DBS) tilbyder et sikrere alternativ, da terapien kan justeres og vendes for at minimere bivirkninger og optimere gavnlige effekter. DBS behandler symptomerne på PD, men ændrer ikke dets forløb.
- Infusioner af neurokemikalier eller medicin er en anden PD-behandlingsmetode. NIH-forskere har udviklet teknikken til konvektionsforstærket levering, som meget præcist og konsekvent leverer infusioner af mange typer ind i hjernen. Dette projekt vil give forskere mulighed for at infundere en medicin, Muscimol, i den subthalamiske region af hjernen for at se, om den er lige så sikker og effektiv som DBS.
Mål:
- For at afgøre, om en infusion af Muscimol i hjernen er sikker og lindrer symptomerne på Parkinsons sygdom.
- For at demonstrere, at infusionen kan overvåges med magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ved brug af gadolinium.
Berettigelse:
- Patienter på 18 år og ældre, som har Parkinsons sygdom og forbereder sig på bilateral subthalamisk nucleus (STN) DBS-operation.
- Patienterne vil blive opdelt i to grupper. En gruppe patienter vil have en delvis infusion af Muscimol i STN, og den anden gruppe af patienter vil have fuldstændig infusion af Muscimol i STN.
Design:
- Denne undersøgelse vil begynde 5 dage før patienten gennemgår bilateral subthalamisk DBS-operation.
- På dag 1 af undersøgelsen vil små tynde rør (mikrokatetre) blive indsat i STN gennem det samme snit og grathuller, som bruges til DBS. To infusionsundersøgelser af Muscimol vil blive udført på hinanden følgende dage: den første uden PD-medicin (dag 3 i undersøgelsen) og den anden med PD-medicin (dag 4 i undersøgelsen).
- Hver infusion vil blive overvåget i MRI-suiten, og forskerne vil udføre kliniske undersøgelser af patienters PD-symptomer.
- Efter undersøgelseseksperimenterne vil der blive udført en anden operation for at fjerne mikrokatetrene og placere DBS-elektroder på standardmåden.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Formål: Formålet med dette pilotstudie er at opnå indsigt i sikkerheden, gennemførligheden og de kliniske virkninger af infusion af en midlertidig virkende GABAA-agonist (muscimol) ved konvektionsforstærket levering til de subthalamiske kerner (STN) af Parkinsons sygdom (PD) patienter, der gennemgår dyb hjernestimulation (DBS) operation.
Undersøgelsespopulation: Otte voksne mandlige og kvindelige patienter med medicinsk intraktabel PD, som forbereder sig på at gennemgå DBS-kirurgi, og som opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive tilmeldt. Seks forsøgspersoner vil blive behandlet (2 kan være screeningsfejl).
Design: Vi foreslår et enkelt center pilotstudie af infusion af muscimol i den bilaterale STN af PD patienter, der vil gennemgå DBS. Emner vil blive tilmeldt 1 ud af 2 kohorter. Begge kohorter vil indeholde 3 patienter hver (i alt 6 patienter). Patienter i begge kohorter vil gennemgå præ-, intra- og postoperative PD-vurderinger. Den første kohorte vil gennemgå bilateral perfusion af halvdelen af volumen (infusion af 8 mikroliter) af STN med muscimol (8,8 mM) og gadolinium-DTPA ([1 mM] i off og on medicin tilstande på sekventielle dage). Den anden kohorte vil gennemgå bilateral perfusion af hele volumenet (infusion af 16 mikroliter) af STN med muscimol (8,8 mM) og gadolinium-DTPA ([1 mM] i off og on medicin tilstande på sekventielle dage). Fordeling af muscimol ved hjælp af et surrogat billeddannende sporstof (gadolinium-DPTA) vil blive sporet ved hjælp af real-time MR-billeddannelse og korreleret til klinisk effekt. Efter at infusionerne er afsluttet, vil katetrene blive fjernet, og patienterne vil gennemgå anbringelse af bilateral STN DBS. Patienter vil blive evalueret ved hjælp af standard PD-vurderingsskalaer for at bestemme virkningerne af STN neuronal suppression og for at sammenligne virkningerne af muscimol farmakologisk neuronal suppression med DBS effekter.
Resultatmål: For at bestemme fordelingen af muscimol i STN og for at give en anatomisk korrelation for kliniske effekter af neuronal suppression, vil 3D-volumetrisk MR-billeddannelse i realtid blive brugt under infusioner. For at vurdere sikkerhed, tolerabilitet og kliniske virkninger af muscimol-infusion, vil standard PD-vurderingsskalaer (motorisk underafsnit af Unified PD Rating Scale, timed-up-and-goit gangvurdering og peg board bradykinesi test) blive udført efter infusion og korreleret til reel -tidsinfusion MR-billeddannelsesundersøgelser. For at sammenligne effekterne af muscimolinfusion med STN DBS, vil vurderingerne opnået under infusion blive sammenlignet med den tilsvarende vurdering 6 måneder efter DBS placering.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 1
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
Diagnosticeret med idiopatisk PD efter britiske kriterier:
Bradykinesi: Mindst en af følgende:
- Muskelstivhed
- 4-6 Hz hvilende tremor
- Postural ustabilitet ikke forårsaget af primær visuel, vestibulær, cerebellar eller proprioceptiv dysfunktion
Tre eller flere kræves ud over ovenstående for at diagnosticere idiopatisk PD:
- Ensidig begyndelse
- Hvile tremor til stede
- Progressiv lidelse
- Vedvarende asymmetri påvirker mest siden af debut
- Fremragende respons (70-100%) på levodopa
- Alvorlig levodopa-induceret chorea
- Levodopa-respons i 5 år eller mere
Klinisk forløb på ti år eller mere
Ovenstående kliniske træk må ikke skyldes traumer, hjernetumor, infektion, cerebrovaskulær sygdom, anden kendt neurologisk sygdom (f.eks. multipel systematrofi, progressiv supranukleær parese, striatonigral degeneration, Huntingtons sygdom, Wilsons sygdom, hydrocephalus) eller pga. kendte stoffer, kemikalier eller giftstoffer.
Handicap til stede på trods af optimal antiparkinsonmedicinsk behandling.
Utvetydig respons på levodopa baseret på enkeltdosis levodopa-testen (som beskrevet i CAPIT- og CAPSIT-retningslinjerne). Ud over en forbedring på 33 % eller mere i en af de tidsindstillede opgaver, vil der kræves en forbedring på 30 % eller mere i UPDRS's totale motoriske score for at etablere en utvetydig reaktionsevne over for levodopa.
Patienter skal demonstrere mindst 6 timers non-on-time og medicinbivirkninger såsom levodopa-inducerede dyskinesier eller motoriske udsving.
Neuropsykologisk evaluering indikerer ikke væsentlig depression eller kognitiv dysfunktion.
I stand til at give korrekt informeret samtykke.
EXKLUSIONSKRITERIER:
Tilstedeværelse af fremtrædende oculomotorisk parese, cerebellare tegn, stemmebåndsparese, ortostatisk hypotension (> 20 mm Hg fald ved stående), pyramidale tegn eller amyotrofi.
Tilstedeværelse af demens (Clinical Dementia Rating Scale score > 1,0 eller Mini Mental Status Examination Score < 25).
Tilstedeværelse eller historie med psykose, herunder hvis det er induceret af anti-PD-medicin.
Tilstedeværelse af ubehandlet eller suboptimalt behandlet depression (Hamilton Depression Scale-score >10) eller en historie med en alvorlig stemningslidelse (f.eks. som kræver psykiatrisk indlæggelse eller et tidligere selvmordsforsøg).
Tilstedeværelse af stofmisbrug (stoffer, alkohol).
Tilstedeværelse af hypointensitet i striatum på T2-vægtet MR-billeddannelse.
Kontraindikation til MR-billeddannelse og/eller gadolinium.
Koagulopati, antikoagulantbehandling, lavt antal blodplader eller manglende evne til midlertidigt at stoppe enhver antitrombotisk medicin.
Tidligere hjernekirurgi, herunder genterapi, radiofrekvensablation eller dyb hjernestimulering.
Mand eller kvinde med reproduktionsevne, som ikke er villig til at bruge prævention under hele undersøgelsen.
Anamnese med slagtilfælde eller dårligt kontrolleret kardiovaskulær sygdom.
Ukontrolleret hypertension eller diabetes eller enhver anden akut eller kronisk medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for en neurokirurgisk procedure.
Klinisk aktiv infektion, herunder akut eller kronisk hovedbundsinfektion.
Modtog forsøgsmiddel inden for 12 uger før screening.
Ude af stand til at overholde procedurerne i protokollen, herunder hyppig og langvarig opfølgning.
Baseline hæmatologi, kemi eller koagulationsværdier uden for normalområdet, medmindre de ikke er klinisk signifikante med hensyn til kirurgi.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Bestem den potentielle effektivitet af PD-symptomvending ved muscimolinfusion. Effektiviteten vil blive bestemt af forbedringer i (fra) og (på) skala UPDRS-score (motorisk underafsnit), pegboard-test af bradykinesi og TGUG-gangvurdering.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Bestem muligheden for at distribuere muscimol ved CED i STN hos PD-patienter. Dette endepunkt vil være MR-billeddannelsesbekræftelsen af distributionen.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Parkinsonlidelser
- Basal Ganglia Sygdomme
- Bevægelsesforstyrrelser
- Synukleinopatier
- Neurodegenerative sygdomme
- Parkinsons sygdom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Neurotransmittermidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- GABA agenter
- GABA-A-receptoragonister
- GABA-agonister
- Muscimol
Andre undersøgelses-id-numre
- 090160
- 09-N-0160
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Muscimol
-
National Institute of Neurological Disorders and...Afsluttet