Consegna potenziata dalla convezione per studiare la fisiopatologia alla base delle caratteristiche cliniche della malattia di Parkinson
Erogazione migliorata per convezione di muscimolo per studiare la fisiopatologia alla base delle caratteristiche cliniche del morbo di Parkinson
Sfondo:
- La malattia di Parkinson (MdP) è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce le cellule cerebrali che producono la dopamina chimica. Il trattamento medico primario per il morbo di Parkinson è stato l'uso di farmaci per sostituire la dopamina che manca nel cervello. Questi farmaci possono essere efficaci all'inizio, ma dopo molti anni si sviluppano effetti collaterali e tolleranza.
- La chirurgia può trattare i sintomi e le complicanze di base del morbo di Parkinson. La stimolazione cerebrale profonda (DBS) offre un'alternativa più sicura in quanto la terapia può essere regolata e invertita per ridurre al minimo gli effetti collaterali e ottimizzare gli effetti benefici. La DBS tratta i sintomi del morbo di Parkinson ma non ne altera il decorso.
- Le infusioni di sostanze neurochimiche o farmaci sono un altro metodo di trattamento del morbo di Parkinson. I ricercatori del NIH hanno sviluppato la tecnica della somministrazione potenziata dalla convezione, che eroga in modo molto preciso e coerente infusioni di molti tipi nel cervello. Questo progetto consentirà ai ricercatori di infondere un farmaco, il muscimolo, nella regione subtalamica del cervello per vedere se è sicuro ed efficace come la DBS.
Obiettivi:
- Per determinare se un'infusione di muscimolo nel cervello è sicura e allevia i sintomi della malattia di Parkinson.
- Per dimostrare che l'infusione può essere monitorata con risonanza magnetica (MRI) utilizzando gadolinio.
Eleggibilità:
- Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con malattia di Parkinson e si stanno preparando per la chirurgia DBS del nucleo subtalamico bilaterale (STN).
- I pazienti saranno divisi in due gruppi. Un gruppo di pazienti avrà un'infusione parziale di Muscimol nel STN e il secondo gruppo di pazienti avrà un'infusione completa di Muscimol nel STN.
Design:
- Questo studio inizierà 5 giorni prima che il paziente venga sottoposto a chirurgia DBS subtalamica bilaterale.
- Il giorno 1 dello studio, piccoli tubi sottili (microcateteri) verranno inseriti nel STN attraverso la stessa incisione e fori di fresatura utilizzati per DBS. Verranno eseguiti due studi sull'infusione di Muscimol nei giorni successivi: il primo senza farmaci per PD (giorno 3 dello studio) e il secondo con farmaci per PD (giorno 4 dello studio).
- Ogni infusione sarà monitorata nella suite MRI e i ricercatori eseguiranno esami clinici dei sintomi del morbo di Parkinson dei pazienti.
- Dopo gli esperimenti di studio, verrà eseguito un secondo intervento chirurgico per rimuovere i microcateteri e posizionare gli elettrodi DBS nel modo standard.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Obiettivo: gli obiettivi di questo studio pilota sono di ottenere informazioni sulla sicurezza, la fattibilità e gli effetti clinici dell'infusione di un agonista GABAA ad azione temporanea (muscimolo) mediante somministrazione potenziata dalla convezione nei nuclei subtalamici (STN) della malattia di Parkinson (MdP) pazienti sottoposti a chirurgia di stimolazione cerebrale profonda (DBS).
Popolazione in studio: saranno arruolati otto pazienti adulti di sesso maschile e femminile con PD clinicamente intrattabile che si stanno preparando a sottoporsi a intervento chirurgico DBS e che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione. Verranno trattati sei soggetti (2 potrebbero essere fallimenti di screening).
Design: Proponiamo uno studio pilota a centro singolo sull'infusione di muscimolo nel STN bilaterale di pazienti con PD che saranno sottoposti a DBS. I soggetti saranno arruolati in 1 di 2 coorti. Entrambe le coorti conterranno 3 pazienti ciascuna (totale di 6 pazienti). I pazienti in entrambe le coorti saranno sottoposti a valutazioni PD pre, intra e postoperatorie. La prima coorte sarà sottoposta a perfusione bilaterale di metà del volume (infusione di 8 microlitri) del STN con muscimolo (8,8 mM) e gadolinio-DTPA ([1 mM] in stati di sospensione e assunzione di farmaci in giorni sequenziali). La seconda coorte sarà sottoposta a perfusione bilaterale dell'intero volume (infusione di 16 microlitri) del STN con muscimolo (8,8 mM) e gadolinio-DTPA ([1 mM] in stati di sospensione e assunzione di farmaci in giorni sequenziali). La distribuzione del muscimolo utilizzando un tracciante di imaging surrogato (gadolinio-DPTA) sarà monitorata utilizzando l'imaging RM in tempo reale e correlata all'effetto clinico. Dopo che le infusioni sono state completate, i cateteri verranno rimossi e i pazienti saranno sottoposti a posizionamento di STN DBS bilaterale. I pazienti saranno valutati utilizzando scale di valutazione PD standard per determinare gli effetti della soppressione neuronale STN e per confrontare gli effetti della soppressione neuronale farmacologica del muscimolo con gli effetti DBS.
Misure di esito: per determinare la distribuzione del muscimolo nel STN e fornire un correlato anatomico per gli effetti clinici della soppressione neuronale, durante le infusioni verrà utilizzata l'imaging RM volumetrico 3D in tempo reale. Per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti clinici dell'infusione di muscimolo, dopo l'infusione verranno eseguite scale di valutazione PD standard (sottosezione motoria della Unified PD Rating Scale, valutazione dell'andatura timed-up-and-go e test della bradicinesia con peg board) e correlate alla reale studi di imaging RM con infusione temporizzata. Per confrontare gli effetti dell'infusione di muscimolo con STN DBS, le valutazioni ottenute durante l'infusione saranno confrontate con la valutazione simile 6 mesi dopo il posizionamento di DBS.
Tipo di studio
Fase
- Fase 1
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Diagnosi di malattia di Parkinson idiopatica secondo i criteri del Regno Unito:
Bradicinesia: Almeno uno dei seguenti:
- Rigidità muscolare
- Tremore a riposo 4-6 Hz
- Instabilità posturale non causata da disfunzione primaria visiva, vestibolare, cerebellare o propriocettiva
Tre o più richiesti in aggiunta a quanto sopra per la diagnosi di PD idiopatico:
- Esordio unilaterale
- Tremore a riposo presente
- Disturbo progressivo
- Asimmetria persistente che colpisce maggiormente il lato dell'esordio
- Risposta eccellente (70-100%) alla levodopa
- Grave corea indotta da levodopa
- Risposta alla levodopa per 5 anni o più
Decorso clinico di dieci anni o più
Le suddette caratteristiche cliniche non devono essere dovute a trauma, tumore cerebrale, infezione, malattia cerebrovascolare, altra malattia neurologica nota (ad es. atrofia multisistemica, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione striatonigrale, malattia di Huntington, malattia di Wilson, idrocefalo) o droghe conosciute, sostanze chimiche o sostanze tossiche.
Disabilità presente nonostante la terapia farmacologica antiparkinsoniana ottimale.
Risposta inequivocabile alla levodopa, basata sul test della levodopa a dose singola (come descritto nelle linee guida CAPIT e CAPSIT). Oltre a un miglioramento del 33% o superiore in uno dei compiti a tempo, sarà necessario un miglioramento del 30% o superiore del punteggio motorio totale UPDRS per stabilire una risposta inequivocabile alla levodopa.
I pazienti devono dimostrare almeno 6 ore di non orario ed effetti collaterali dei farmaci come discinesie indotte dalla levodopa o fluttuazioni motorie.
La valutazione neuropsicologica non indica depressione sostanziale o disfunzione cognitiva.
In grado di fornire un adeguato consenso informato.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Presenza di prominente paralisi oculomotoria, segni cerebellari, paresi delle corde vocali, ipotensione ortostatica (calo > 20 mm Hg in posizione eretta), segni del tratto piramidale o amiotrofia.
Presenza di demenza (punteggio della scala di valutazione della demenza clinica > 1,0 o punteggio del Mini Mental Status Examination < 25).
Presenza o anamnesi di psicosi, anche se indotta da farmaci anti-PD.
Presenza di depressione non trattata o trattata in modo subottimale (punteggio Hamilton Depression Scale > 10) o una storia di un grave disturbo dell'umore (ad esempio, che richiede il ricovero in ospedale psichiatrico o un precedente tentativo di suicidio).
Presenza di abuso di sostanze (droghe, alcol).
Presenza di ipointensità nello striato all'imaging RM pesato in T2.
Controindicazione alla RM e/o al gadolinio.
Coagulopatia, terapia anticoagulante, basso numero di piastrine o incapacità di interrompere temporaneamente qualsiasi farmaco antitrombotico.
Precedente intervento chirurgico al cervello, inclusa terapia genica, ablazione con radiofrequenza o stimolazione cerebrale profonda.
- Maschio o femmina con capacità riproduttiva che non è disposto a usare la contraccezione durante lo studio.
Storia di ictus o malattie cardiovascolari scarsamente controllate.
Ipertensione incontrollata o diabete o qualsiasi altra condizione medica acuta o cronica che aumenterebbe i rischi di una procedura neurochirurgica.
Infezione clinicamente attiva, inclusa l'infezione acuta o cronica del cuoio capelluto.
Agente sperimentale ricevuto entro 12 settimane prima dello screening.
Incapace di rispettare le procedure del protocollo, incluso il follow-up frequente e prolungato.
Valori ematologici, chimici o di coagulazione al basale fuori dal range normale a meno che non siano clinicamente significativi rispetto alla chirurgia.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
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Determinare la potenziale efficacia dell'inversione dei sintomi del PD mediante infusione di muscimolo. L'efficacia sarà determinata dai miglioramenti nei punteggi UPDRS (sottosezione motoria) (sotto) e (fuori) scala, dal test pegboard della bradicinesia e dalla valutazione dell'andatura TGUG.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
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Determinare la fattibilità della distribuzione del muscimolo mediante CED nel STN dei pazienti PD. Questo endpoint sarà la conferma della distribuzione mediante imaging RM.
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie parkinsoniane
- Malattie dei gangli basali
- Disturbi del movimento
- Sinucleinopatie
- Malattie Neurodegenerative
- Morbo di Parkinson
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti GABA
- Agonisti del recettore GABA-A
- Agonisti del GABA
- Muscimolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- 090160
- 09-N-0160
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