Konvektionsförbättrad leverans för att studera patofysiologin bakom de kliniska egenskaperna hos Parkinsons sjukdom
Konvektionsförbättrad tillförsel av muscimol för att studera patofysiologin bakom de kliniska egenskaperna hos Parkinsons sjukdom
Bakgrund:
- Parkinsons sjukdom (PD) är en progressiv neurodegenerativ störning som påverkar hjärncellerna som gör kemikalien dopamin. Den primära medicinska behandlingen för PD har varit att använda mediciner för att ersätta det dopamin som saknas i hjärnan. Dessa mediciner kan vara effektiva i början, men efter många år utvecklas biverkningar och tolerans.
- Kirurgi kan behandla grundläggande PD-symtom och komplikationer. Djup hjärnstimulering (DBS) erbjuder ett säkrare alternativ eftersom behandlingen kan justeras och vändas för att minimera biverkningar och optimera fördelaktiga effekter. DBS behandlar symtomen på PD men ändrar inte dess förlopp.
- Infusioner av neurokemikalier eller mediciner är en annan PD-behandlingsmetod. NIH-forskare har utvecklat tekniken för konvektionsförstärkt tillförsel, som mycket exakt och konsekvent levererar infusioner av många typer till hjärnan. Detta projekt kommer att tillåta forskare att infundera en medicin, Muscimol, i den subtalamiska regionen av hjärnan för att se om den är lika säker och effektiv som DBS.
Mål:
- För att avgöra om en infusion av Muscimol i hjärnan är säker och lindrar symptomen på Parkinsons sjukdom.
- För att visa att infusionen kan övervakas med magnetisk resonanstomografi (MRT) med gadolinium.
Behörighet:
- Patienter 18 år och äldre som har Parkinsons sjukdom och förbereder sig för bilateral subthalamisk nucleus (STN) DBS-operation.
- Patienterna kommer att delas in i två grupper. En grupp patienter kommer att ha en partiell infusion av Muscimol i STN, och den andra gruppen av patienter kommer att ha fullständig infusion av Muscimol i STN.
Design:
- Denna studie kommer att påbörjas 5 dagar innan patienten genomgår en bilateral subtalamuskirurgi.
- På dag 1 av studien kommer små tunna rör (mikrokatetrar) att föras in i STN genom samma snitt och borrhål som används för DBS. Två infusionsstudier av Muscimol kommer att utföras på varandra följande dagar: den första utan PD-medicin (dag 3 av studien) och den andra med PD-medicin (dag 4 av studien).
- Varje infusion kommer att övervakas i MRI-sviten och forskare kommer att utföra kliniska undersökningar av patientens PD-symtom.
- Efter studieexperimenten kommer en andra operation att utföras för att avlägsna mikrokatetrarna och för att placera DBS-elektroder på standardsätt.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Mål: Syftet med denna pilotstudie är att få insikt i säkerheten, genomförbarheten och de kliniska effekterna av infusion av en temporärt verkande GABAA-agonist (muscimol) genom konvektionsförstärkt tillförsel till subtalamiska kärnor (STN) av Parkinsons sjukdom (PD) patienter som genomgår djup hjärnstimulering (DBS) operation.
Studiepopulation: Åtta vuxna manliga och kvinnliga patienter med medicinskt svårbehandlad PD som förbereder sig för att genomgå DBS-operation och som uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier kommer att registreras. Sex försökspersoner kommer att behandlas (2 kan vara screeningmisslyckanden).
Design: Vi föreslår en pilotstudie med ett enda centrum av infusion av muscimol i den bilaterala STN hos PD-patienter som kommer att genomgå DBS. Ämnen kommer att registreras i 1 av 2 kohorter. Båda kohorterna kommer att innehålla 3 patienter vardera (totalt 6 patienter). Patienter i båda kohorterna kommer att genomgå pre-, intra- och postoperativa PD-bedömningar. Den första kohorten kommer att genomgå bilateral perfusion av hälften av volymen (infusion av 8 mikroliter) av STN med muscimol (8,8 mM) och gadolinium-DTPA ([1 mM] i av- och på medicineringstillstånd på sekventiella dagar). Den andra kohorten kommer att genomgå bilateral perfusion av hela volymen (infusion av 16 mikroliter) av STN med muscimol (8,8 mM) och gadolinium-DTPA ([1 mM] i av- och på medicineringstillstånd på sekventiella dagar). Distributionen av muscimol med hjälp av ett surrogatavbildningsspårämne (gadolinium-DPTA) kommer att spåras med hjälp av MR-avbildning i realtid och korreleras till klinisk effekt. Efter att infusionerna är klara kommer katetrarna att tas bort och patienterna kommer att genomgå bilateral STN DBS. Patienter kommer att utvärderas med hjälp av standardskalor för PD-betyg för att bestämma effekterna av STN-neuronal suppression och för att jämföra effekterna av muscimols farmakologiska neuronal suppression med DBS-effekter.
Resultatmått: För att bestämma fördelningen av muscimol i STN och för att tillhandahålla ett anatomiskt korrelat för kliniska effekter av neuronal suppression, kommer 3D-volymetrisk MR-avbildning i realtid att användas under infusioner. För att bedöma säkerhet, tolerabilitet och kliniska effekter av muscimolinfusion, kommer standardskalor för PD-klassificering (motorisk undersektion av Unified PD Rating Scale, timed-up-and-goit-bedömning och pegboard bradykinesi-testning) att utföras efter infusion och korreleras till verklig -tidsinfusion MR-avbildningsstudier. För att jämföra effekterna av muscimolinfusion med STN DBS kommer de bedömningar som erhållits under infusionen att jämföras med den liknande bedömningen 6 månader efter DBS-placering.
Studietyp
Fas
- Fas 1
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
- INKLUSIONSKRITERIER:
Diagnostiserats med idiopatisk PD enligt brittiska kriterier:
Bradykinesi: Minst ett av följande:
- Muskelstyvhet
- 4-6 Hz vilande tremor
- Postural instabilitet som inte orsakas av primär visuell, vestibulär, cerebellär eller proprioceptiv dysfunktion
Tre eller fler krävs utöver ovan för diagnosen idiopatisk PD:
- Ensidigt debut
- Vila tremor närvarande
- Progressiv störning
- Ihållande asymmetri som påverkar sidan av debuten mest
- Utmärkt svar (70-100%) på levodopa
- Svår levodopa-inducerad chorea
- Levodopa-svar i 5 år eller mer
Klinisk kurs på tio år eller mer
Ovanstående kliniska egenskaper får inte bero på trauma, hjärntumör, infektion, cerebrovaskulär sjukdom, annan känd neurologisk sjukdom (t.ex. multipel systematrofi, progressiv supranukleär pares, striatonigral degeneration, Huntingtons sjukdom, Wilsons sjukdom, hydrocefalus) eller på grund av kända droger, kemikalier eller giftiga ämnen.
Funktionshinder närvarande trots optimal antiparkinsonmedicinsk behandling.
Entydig respons på levodopa, baserat på endos levodopa-testet (enligt beskrivningen i CAPIT- och CAPSIT-riktlinjerna). Förutom en 33 % eller mer förbättring i en av de tidsinställda uppgifterna, kommer en 30 % eller mer förbättring av UPDRS totala motoriska poäng att krävas för att fastställa en otvetydig lyhördhet för levodopa.
Patienterna måste uppvisa minst 6 timmars icke-på-tid och läkemedelsbiverkningar som levodopa-inducerade dyskinesier eller motoriska fluktuationer.
Neuropsykologisk utvärdering tyder inte på betydande depression eller kognitiv dysfunktion.
Kan ge korrekt informerat samtycke.
EXKLUSIONS KRITERIER:
Förekomst av framträdande oculomotorisk pares, cerebellära tecken, stämbandspares, ortostatisk hypotoni (> 20 mm Hg fall vid stående), pyramidala tecken eller amyotrofi.
Förekomst av demens (Clinical Demens Rating Scale-poäng > 1,0 eller Mini Mental Status Examination Poäng < 25).
Närvaro eller historia av psykos, inklusive om det induceras av anti-PD-mediciner.
Närvaro av obehandlad eller suboptimalt behandlad depression (Hamilton Depression Scale-poäng >10) eller en historia av en allvarlig humörstörning (till exempel som kräver psykiatrisk sjukhusvistelse eller ett tidigare självmordsförsök).
Förekomst av substansmissbruk (drog, alkohol).
Förekomst av hypointensitet i striatum vid T2-vägd MR-avbildning.
Kontraindikation mot MR-tomografi och/eller gadolinium.
Koagulopati, antikoagulantbehandling, lågt antal blodplättar eller oförmåga att tillfälligt stoppa någon antitrombotisk medicinering.
Tidigare hjärnkirurgi, inklusive genterapi, radiofrekvensablation eller djup hjärnstimulering.
Man eller kvinna med reproduktionsförmåga som är ovilliga att använda preventivmedel under hela studien.
Historik av stroke eller dåligt kontrollerad hjärt-kärlsjukdom.
Okontrollerad hypertoni eller diabetes eller något annat akut eller kroniskt medicinskt tillstånd som skulle öka riskerna för ett neurokirurgiskt ingrepp.
Kliniskt aktiv infektion, inklusive akut eller kronisk hårbotteninfektion.
Fick prövningsmedel inom 12 veckor före screening.
Kan inte följa procedurerna i protokollet, inklusive frekvent och långvarig uppföljning.
Baslinjevärden för hematologi, kemi eller koagulation utanför normalområdet såvida de inte är kliniskt signifikanta med avseende på kirurgi.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
|---|
|
Bestäm potentiell effektivitet av PD-symptomreversering genom muscimolinfusion. Effektiviteten kommer att bestämmas av förbättringar i (av) och (på) UPDRS-poäng (motorisk undersektion), pegboard-testning av bradykinesi och TGUG-gångsbedömning.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
|---|
|
Bestäm möjligheten att distribuera muscimol genom CED i STN hos PD-patienter. Denna endpoint kommer att vara MR-avbildningsbekräftelsen av distributionen.
|
Samarbetspartners och utredare
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärnsjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Parkinsons sjukdom
- Basala ganglia sjukdomar
- Rörelsestörningar
- Synukleinopatier
- Neurodegenerativa sjukdomar
- Parkinsons sjukdom
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- GABA-agenter
- GABA-A-receptoragonister
- GABA-agonister
- Muscimol
Andra studie-ID-nummer
- 090160
- 09-N-0160
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Muscimol
-
National Institute of Neurological Disorders and...Avslutad