Administration améliorée par convection pour étudier la physiopathologie sous-jacente aux caractéristiques cliniques de la maladie de Parkinson
Administration améliorée par convection de muscimol pour étudier la physiopathologie sous-jacente aux caractéristiques cliniques de la maladie de Parkinson
Arrière plan:
- La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les cellules cérébrales qui fabriquent la dopamine chimique. Le principal traitement médical de la MP consiste à utiliser des médicaments pour remplacer la dopamine qui manque au cerveau. Ces médicaments peuvent être efficaces au début, mais après de nombreuses années, des effets secondaires et une tolérance se développent.
- La chirurgie peut traiter les symptômes et les complications de base de la MP. La stimulation cérébrale profonde (DBS) offre une alternative plus sûre car la thérapie peut être ajustée et inversée pour minimiser les effets secondaires et optimiser les effets bénéfiques. Le DBS traite les symptômes de la MP mais n'en modifie pas l'évolution.
- Les perfusions de neurochimiques ou de médicaments sont une autre méthode de traitement de la MP. Les chercheurs des NIH ont mis au point la technique d'administration améliorée par convection, qui délivre très précisément et de manière cohérente des infusions de nombreux types dans le cerveau. Ce projet permettra aux chercheurs d'infuser un médicament, Muscimol, dans la région sous-thalamique du cerveau pour voir s'il est aussi sûr et efficace que le DBS.
Objectifs:
- Déterminer si une perfusion de Muscimol dans le cerveau est sûre et soulage les symptômes de la maladie de Parkinson.
- Démontrer que la perfusion peut être surveillée par imagerie par résonance magnétique (IRM) à l'aide de gadolinium.
Admissibilité:
- Patients de 18 ans et plus atteints de la maladie de Parkinson et se préparant à une chirurgie SCP bilatérale du noyau sous-thalamique (STN).
- Les patients seront divisés en deux groupes. Un groupe de patients recevra une perfusion partielle de Muscimol dans le STN, et le second groupe de patients recevra une perfusion complète de Muscimol dans le STN.
Concevoir:
- Cette étude débutera 5 jours avant que le patient subisse une chirurgie DBS sous-thalamique bilatérale.
- Le jour 1 de l'étude, de petits tubes minces (microcathéters) seront insérés dans le STN à travers les mêmes trous d'incision et de bavure qui sont utilisés pour le DBS. Deux études de perfusion de Muscimol seront réalisées sur des jours successifs : la première sans médicament PD (Jour 3 de l'étude) et la seconde avec médicament PD (Jour 4 de l'étude).
- Chaque perfusion sera surveillée dans la salle d'IRM et les chercheurs effectueront des examens cliniques des symptômes de la maladie de Parkinson.
- Suite aux expériences de l'étude, une deuxième intervention chirurgicale sera effectuée pour retirer les microcathéters et placer les électrodes DBS de manière standard.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Objectif : Les objectifs de cette étude pilote sont de mieux comprendre l'innocuité, la faisabilité et les effets cliniques de la perfusion d'un agoniste temporaire du GABAA (muscimol) par administration améliorée par convection dans les noyaux sous-thalamiques (STN) de la maladie de Parkinson (PD) patients subissant une chirurgie de stimulation cérébrale profonde (DBS).
Population de l'étude : Huit patients adultes de sexe masculin et féminin atteints de MP médicalement réfractaire qui se préparent à subir une intervention chirurgicale DBS et qui répondent à tous les critères d'inclusion et d'exclusion seront inscrits. Six sujets seront traités (2 peuvent être des échecs de dépistage).
Conception : Nous proposons une étude pilote à centre unique sur la perfusion de muscimol dans le STN bilatéral de patients atteints de MP qui subiront une DBS. Les sujets seront inscrits dans 1 des 2 cohortes. Les deux cohortes contiendront 3 patients chacune (total de 6 patients). Les patients des deux cohortes subiront des évaluations de DP pré, per et postopératoires. La première cohorte subira une perfusion bilatérale de la moitié du volume (perfusion de 8 microlitres) du STN avec du muscimol (8,8 mM) et du gadolinium-DTPA ([1 mM] dans des états sans et sous médication à des jours séquentiels). La deuxième cohorte subira une perfusion bilatérale de la totalité du volume (perfusion de 16 microlitres) du STN avec du muscimol (8,8 mM) et du gadolinium-DTPA ([1 mM] dans des états sans et sous médication sur des jours séquentiels). La distribution de muscimol à l'aide d'un traceur d'imagerie de substitution (gadolinium-DPTA) sera suivie à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique en temps réel et corrélée à l'effet clinique. Une fois les perfusions terminées, les cathéters seront retirés et les patients subiront la mise en place d'un DBS STN bilatéral. Les patients seront évalués à l'aide d'échelles d'évaluation standard de la PD pour déterminer les effets sur la suppression neuronale du STN et pour comparer les effets de la suppression neuronale pharmacologique du muscimol aux effets du DBS.
Mesures des résultats : Afin de déterminer la distribution du muscimol dans le STN et de fournir une corrélation anatomique pour les effets cliniques de la suppression neuronale, une IRM volumétrique 3D en temps réel sera utilisée pendant les perfusions. Pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et les effets cliniques de la perfusion de muscimol, des échelles d'évaluation standard de la PD (sous-section motrice de l'échelle d'évaluation unifiée de la PD, évaluation de la marche chronométrée et test de bradykinésie sur panneau perforé) seront effectuées après la perfusion et corrélées à la réalité Études d'imagerie par résonance magnétique en temps de perfusion. Pour comparer les effets de la perfusion de muscimol à STN DBS, les évaluations obtenues pendant la perfusion seront comparées à l'évaluation similaire 6 mois après la mise en place de DBS.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Diagnostiqué avec la MP idiopathique selon les critères britanniques :
Bradykinésie : Au moins un des éléments suivants :
- Rigidité musculaire
- Tremblement de repos 4-6 Hz
- Instabilité posturale non causée par un dysfonctionnement primaire visuel, vestibulaire, cérébelleux ou proprioceptif
Trois ou plus requis en plus de ce qui précède pour le diagnostic de la MP idiopathique :
- Apparition unilatérale
- Tremblement de repos présent
- Trouble progressif
- Asymétrie persistante affectant le côté d'apparition le plus
- Excellente réponse (70-100 %) à la lévodopa
- Chorée sévère induite par la lévodopa
- Réponse à la lévodopa pendant 5 ans ou plus
Évolution clinique de dix ans ou plus
Les caractéristiques cliniques ci-dessus ne doivent pas être dues à un traumatisme, une tumeur cérébrale, une infection, une maladie cérébrovasculaire, une autre maladie neurologique connue (par exemple, une atrophie multisystématisée, une paralysie supranucléaire progressive, une dégénérescence striatonigral, la maladie de Huntington, la maladie de Wilson, une hydrocéphalie) ou à une médicaments, produits chimiques ou toxiques connus.
Handicap présent malgré un traitement médicamenteux antiparkinsonien optimal.
Réactivité sans équivoque à la lévodopa, basée sur le test de lévodopa à dose unique (tel que décrit dans les lignes directrices CAPIT et CAPSIT). En plus d'une amélioration de 33 % ou plus dans l'une des tâches chronométrées, une amélioration de 30 % ou plus du score moteur total UPDRS sera nécessaire pour établir une réponse sans équivoque à la lévodopa.
Les patients doivent démontrer au moins 6 heures d'absence et d'effets secondaires des médicaments tels que des dyskinésies induites par la lévodopa ou des fluctuations motrices.
L'évaluation neuropsychologique n'indique pas de dépression importante ni de dysfonctionnement cognitif.
Capable de fournir un consentement éclairé approprié.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Présence d'une paralysie oculomotrice proéminente, de signes cérébelleux, d'une parésie des cordes vocales, d'une hypotension orthostatique (chute > 20 mm Hg en position debout), de signes pyramidaux ou d'amyotrophie.
Présence de démence (score de l'échelle d'évaluation clinique de la démence > 1,0 ou score du mini-examen de l'état mental < 25).
Présence ou antécédents de psychose, y compris si elle est induite par des médicaments anti-PD.
Présence d'une dépression non traitée ou traitée de manière sous-optimale (score sur l'échelle de dépression de Hamilton > 10) ou antécédents de trouble de l'humeur grave (par exemple, nécessitant une hospitalisation psychiatrique ou une tentative de suicide antérieure).
Présence d'abus de substances (drogues, alcool).
Présence d'hyposignal dans le striatum en IRM pondérée en T2.
Contre-indication à l'IRM et/ou au gadolinium.
Coagulopathie, traitement anticoagulant, faible nombre de plaquettes ou incapacité à arrêter temporairement tout médicament antithrombotique.
Chirurgie cérébrale antérieure, y compris la thérapie génique, l'ablation par radiofréquence ou la stimulation cérébrale profonde.
Homme ou femme ayant la capacité de procréer qui ne veut pas utiliser de contraception tout au long de l'étude.
Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de maladie cardiovasculaire mal contrôlée.
Hypertension ou diabète non contrôlé ou toute autre condition médicale aiguë ou chronique qui augmenterait les risques d'une intervention neurochirurgicale.
Infection cliniquement active, y compris infection aiguë ou chronique du cuir chevelu.
Agent expérimental reçu dans les 12 semaines précédant le dépistage.
Incapable de respecter les procédures du protocole, notamment un suivi fréquent et prolongé.
Valeurs hématologiques, chimiques ou de coagulation de base hors de la plage normale à moins qu'elles ne soient pas cliniquement significatives par rapport à la chirurgie.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
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Déterminer l'efficacité potentielle de l'inversion des symptômes de la MP par infusion de muscimol. L'efficacité sera déterminée par l'amélioration des scores UPDRS à l'échelle (off) et (on) (sous-section moteur), des tests sur panneau perforé de la bradykinésie et de l'évaluation de la marche TGUG.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
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Déterminer la faisabilité de la distribution de muscimol par CED dans le STN des patients parkinsoniens. Ce point final sera la confirmation de distribution par IRM.
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Baraldi M, Grandison L, Guidotti A. Distribution and metabolism of muscimol in the brain and other tissues of the rat. Neuropharmacology. 1979 Jan;18(1):57-62. doi: 10.1016/0028-3908(79)90009-1. No abstract available.
- Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science. 1990 Sep 21;249(4975):1436-8. doi: 10.1126/science.2402638.
- Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1994 Aug;72(2):507-20. doi: 10.1152/jn.1994.72.2.507.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Troubles parkinsoniens
- Maladies des noyaux gris centraux
- Troubles du mouvement
- Synucleinopathies
- Maladies neurodégénératives
- Maladie de Parkinson
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents GABA
- Agonistes des récepteurs GABA-A
- Agonistes du GABA
- Muscimol
Autres numéros d'identification d'étude
- 090160
- 09-N-0160
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Essais cliniques sur Muscimol
-
National Institute of Neurological Disorders and...Résilié