Estudio de fase 1/2 de aumento de dosis y eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD38 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas CD38+ seleccionadas
22 de octubre de 2024 actualizado por: Sanofi
Estudio de seguridad, farmacocinética y eficacia de aumento de dosis de fase I/2 de administraciones intravenosas múltiples de un anticuerpo monoclonal humanizado (SAR650984) contra CD38 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas CD38+ seleccionadas
Objetivo primario:
Fase 1:
Determinar la dosis máxima tolerada (MTD)/dosis máxima administrada (MAD) de SAR650984 (isatuximab).
Fase 2 (etapa 1):
Evaluar la actividad del isatuximab como agente único en diferentes dosis/esquemas y seleccionar la dosis y el régimen para evaluar más a fondo la tasa de respuesta general (ORR) de isatuximab como agente único o en combinación con dexametasona.
Fase 2 (etapa 2):
Evaluar la actividad en términos de tasa de respuesta global (ORR) de isatuximab a la dosis/esquema seleccionado de la etapa 1, como agente único (brazo ISA) y en combinación con dexametasona (brazo ISAdex).
Objetivos secundarios:
Fase 1:
- Caracterizar el perfil de seguridad global, incluidas las toxicidades acumulativas.
- Evaluar el perfil farmacocinético (PK) de isatuximab en los programas de dosificación propuestos.
- Evaluar la farmacodinámica (PD), la respuesta inmune y la respuesta preliminar a la enfermedad.
Fase 2 (etapa 1): evaluar los siguientes objetivos para Isatuximab como agente único:
- Seguridad
- Eficacia medida por la duración de la respuesta, tasa de beneficio clínico, supervivencia libre de progresión, supervivencia global.
Fase 2 (etapa 2): para evaluar los siguientes objetivos en cada brazo (ISA e ISAdex):
- Seguridad
- Eficacia medida por la duración de la respuesta, tasa de beneficio clínico, supervivencia libre de progresión, supervivencia global.
- Cambios informados por los participantes en la calidad de vida relacionada con la salud, síntomas de mieloma múltiple y estado de salud genérico.
- Perfil farmacocinético de Isatuximab.
- Inmunogenicidad de Isatuximab.
- Investigue la relación entre la densidad del receptor CD38 y la ocupación del receptor CD38 (solo etapa 1) en células de mieloma múltiple y parámetros de respuesta clínica.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La duración del estudio de Fase 1 para un participante individual incluyó un período de selección para la inclusión de hasta 2 semanas, tratamiento con Isatuximab QW (cada semana) o Q2W (cada 2 semanas) a menos que se suspendiera antes debido a la seguridad o progresión de la enfermedad. Se siguió a los participantes durante un mínimo de 30 días después del último uso del fármaco del estudio o más de 30 días en caso de toxicidad no resuelta, o hasta el inicio de otro tratamiento contra el cáncer.
La duración del estudio de fase 2 para un participante individual incluyó un período de selección para la inclusión de hasta 3 semanas, luego un período de tratamiento y un período de seguimiento. El tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad, reacciones adversas inaceptables u otros motivos de interrupción. Los participantes fueron seguidos cada 3 meses después del último uso del fármaco del estudio hasta la muerte o el corte del estudio, lo que ocurriera primero.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
351
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Buenos Aires
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Capital Federal, Buenos Aires, Argentina, C1425ASS
- Investigational Site Number : 032003
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Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina, C1181ACH
- Investigational Site Number : 032002
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Ciudad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina, C1426ANZ
- Investigational Site Number : 032001
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Rio De Janeiro, Brasil, 22775-002
- Instituto COI de Educacao e Pesquisa Site Number : 076004
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Rio Grande Do Sul
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Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brasil, 90110-270
- Hospital Mae de Deus Site Number : 076003
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São Paulo
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Barretos, São Paulo, Brasil, 14784-400
- Hospital de Amor - Hospital do Cancer de Barretos - Fundacao Pio XII Site Number : 076001
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Sao Paulo, São Paulo, Brasil, 04537-081
- Clínica São Germano Site Number : 076002
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Antwerpen, Bélgica, 2060
- Investigational Site Number : 056001
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La Araucanía
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Temuco, La Araucanía, Chile, 4810469
- Investigational Site Number : 152001
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Madrid, España, 28041
- Investigational Site Number : 724004
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Salamanca, España, 37007
- Investigational Site Number : 724001
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Sevilla, España, 41013
- Investigational Site Number : 724008
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Barcelona [Barcelona]
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Barcelona, Barcelona [Barcelona], España, 08036
- Investigational Site Number : 724005
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Catalunya [Cataluña]
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Badalona, Catalunya [Cataluña], España, 08916
- Investigational Site Number : 724007
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Navarra
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Pamplona, Navarra, España, 31008
- Investigational Site Number : 724002
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Valenciana, Comunidad
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Valencia, Valenciana, Comunidad, España, 46017
- Investigational Site Number : 724006
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85054
- Mayo Clinic Site Number : 840003
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94117
- UCSF MS Center Site Number : 840005
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University Site Number : 840009
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago Site Number : 840010
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0759
- The University Of Michigan Site Number : 840022
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Karmanos Cancer Center Site Number : 840027
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic of Rochester Site Number : 840018
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine Site Number : 840013
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- The Cancer Center At Hackensack University Medical Site Number : 840011
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Site Number : 840014
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27707
- Duke University Medical College Site Number : 840016
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45267-0542
- University of Cincinnati Site Number : 840004
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University Site Number : 840001
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112-5550
- Huntsman Cancer Institute at the University of Utah Site Number : 840002
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center Site Number : 840012
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin Site Number : 840017
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Moscow, Federación Rusa, 125284
- Investigational Site Number : 643002
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Novosibirsk, Federación Rusa, 630087
- Investigational Site Number : 643003
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Petrozavodsk, Federación Rusa, 185019
- Investigational Site Number : 643001
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Saint-Petersburg, Federación Rusa, 194291
- Investigational Site Number : 643004
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Helsinki, Finlandia, 00029
- Investigational Site Number : 246001
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Turku, Finlandia, 20520
- Investigational Site Number : 246002
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Nantes Cedex 01, Francia, 44093
- Investigational Site Number : 250003
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Pierre Benite, Francia, 69495
- Investigational Site Number : 250004
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TOULOUSE Cedex 9, Francia, 31059
- Investigational Site Number : 250001
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Athens, Grecia, 11528
- Investigational Site Number : 300001
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Jerusalem, Israel, 91120
- Investigational Site Number : 376004
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Tel HaShomer, Israel, 52621
- Investigational Site Number : 376002
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Bologna, Italia, 40138
- Investigational Site Number : 380001
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Torino, Italia, 10126
- Investigational Site Number : 380002
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Monterrey, México, 64460
- Investigational Site Number : 484001
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San Luis Potosí
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San Luis Potosi, San Luis Potosí, México, 78419
- Investigational Site Number : 484003
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Ankara, Pavo, 06200
- Investigational Site Number : 792002
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Ankara, Pavo, 06500
- Investigational Site Number : 792005
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Samsun, Pavo, 55139
- Investigational Site Number : 792004
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İstanbul, Pavo
- Investigational Site Number : 792001
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Arequipa, Perú
- Investigational Site Number : 604001
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Lima, Perú, 34
- Investigational Site Number : 604002
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Hampshire
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Southampton, Hampshire, Reino Unido, SO16 6YD
- Investigational Site Number : 826002
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Nottinghamshire
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Nottingham, Nottinghamshire, Reino Unido, NG5 1PB
- Investigational Site Number : 826001
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Kyiv, Ucrania, 04112
- Investigational Site Number : 804001
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Vinnytsia, Ucrania, 21001
- Investigational Site Number : 804004
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Zaporizhzhya, Ucrania, 69600
- Investigational Site Number : 804002
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
Sí
Descripción
Criterios de inclusión:
Fase 1:
- Para las cohortes de aumento de dosis, los participantes con neoplasias malignas hematológicas CD38+ seleccionadas confirmadas como se especifica a continuación que habían progresado después de la terapia estándar o para quienes no había una terapia estándar efectiva (participantes refractarios/recaídas). Participantes con linfoma no Hodgkin/leucemia (LNH) de células B con al menos 1 lesión medible. Participantes con mieloma múltiple (MM) con suero de proteína M medible y/u orina de 24 horas. Participantes con leucemia mieloide aguda (LMA), todos los tipos excepto M3 según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB). Participantes con leucemia linfoblástica aguda (LLA de células B). Participantes con leucemia linfocítica crónica (LLC).
- Para cohortes de expansión, participantes con MM recidivante/refractario con proteína M medible (proteína M sérica de >0,5 g/dl y/o proteína M en orina de >200 mg (orina de 24 horas)) o cadenas ligeras libres séricas elevadas (FLC) > 10 mg/dL con una proporción anormal de FLC) que habían progresado durante o después de la terapia estándar que incluía un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un inhibidor del proteasoma y que cumplían con los criterios definidos en el protocolo para riesgo estándar o alto riesgo.
Fase 2:
- Los participantes tenían un diagnóstico conocido de mieloma múltiple con evidencia de enfermedad medible y evidencia de progresión de la enfermedad según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG): proteína M sérica ≥1 g/dl, o proteína M urinaria >=200 mg /24 horas o en ausencia de proteína m medible, CLL séricas >=10 mg/dL, y proporción de CLL de inmunoglobulina kappa lambda sérica anormal (<0,26 o >1,65).
- Participantes que recibieron al menos tres líneas previas de terapia para MM y recibieron tratamiento con un IMiD (para >=2 ciclos o >=2 meses de tratamiento) y un inhibidor del proteasoma (IP) (para >=2 ciclos o >=2 meses de tratamiento) O participantes cuya enfermedad era doblemente refractaria a un IMiD y un PI. Para los participantes que habían recibido más de 1 tipo de IMiD y PI, su enfermedad debe ser refractaria a la más reciente.
- Participantes que habían logrado una respuesta mínima o mejor a al menos una línea de terapia anterior.
- Participantes que habían recibido un agente alquilante (>=2 ciclos o >=2 meses) ya sea solo o en combinación con otros tratamientos de MM.
- Etapa 2 únicamente: Participantes que tenían evidencia de progresión de la enfermedad en o después del régimen anterior más reciente según los criterios del IMWG.
Criterio de exclusión:
Fase 1:
- Estado funcional de Karnofsky <60
- Mala reserva de médula ósea
- Mal funcionamiento de los órganos
- Intolerancia conocida a los productos proteicos infundidos, sacarosa, histidina, polisorbato 80 o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la terapia del estudio que no era susceptible de premedicación con esteroides y bloqueadores H2
- Cualquier enfermedad activa grave (incluida la infección clínicamente significativa que era crónica, recurrente o activa) o comorbilidad que, en opinión del investigador, interfirió con la seguridad, el cumplimiento del estudio o la interpretación de los resultados.
- Cualquier condición médica subyacente grave, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que podría afectar la capacidad de participar en el estudio o la interpretación de sus resultados.
Fase 2:
- Participantes con subtipo de inmunoglobulina M (IgM) de mieloma múltiple
- Tratamiento previo con alguna terapia anti-CD38
- Participantes con leucemia de células plasmáticas concurrente
- Participantes con amiloidosis conocida o sospechada
- Estado funcional de Karnofsky <60 (etapa 1)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado funcional >2 (etapa 2).
- Mala reserva de médula ósea
- Mal funcionamiento de los órganos
- Intolerancia conocida a los productos proteicos infundidos, sacarosa, histidina, polisorbato 80 o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la terapia del estudio que no era susceptible de premedicación con esteroides y bloqueadores H2
- Cualquier enfermedad activa grave (incluida la infección clínicamente significativa que era crónica, recurrente o activa) o comorbilidad que, en opinión del investigador, interfirió con la seguridad, el cumplimiento del estudio o la interpretación de los resultados.
- Cualquier condición médica subyacente grave, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que impidió la capacidad de participar en el estudio o la interpretación de sus resultados.
La información anterior no pretendía contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un participante en un ensayo clínico.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1: Isatuximab <= 1 mg/kg Q2W
Los participantes con neoplasias hematológicas (HM) CD38+ recibieron isatuximab en cualquiera de las dosis inferiores o iguales a (<=) 1 miligramo por kilogramo (mg/kg) (es decir,
ya sea 0,0001 mg/kg o 0,001 mg/kg o 0,01 mg/kg o 0,03 mg/kg o 0,1 mg/kg o 0,3 mg/kg o 1 mg/kg) como infusión intravenosa (IV) el día 1 de cada 14 días ciclo de tratamiento hasta la aparición de toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento por parte del participante, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio (exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1: Isatuximab 3 mg/kg Q2W
Los participantes con CD38+ HM recibieron isatuximab 3 mg/kg, como infusión IV el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio ( exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1: Isatuximab 5 mg/kg Q2W
Los participantes con CD38+ HM recibieron isatuximab 5 mg/kg, como infusión IV el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio ( exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1: isatuximab (CD38+HM y mieloma múltiple de riesgo estándar)
Los participantes con CD38+ HM junto con los participantes con mieloma múltiple de riesgo estándar se incluyeron en este brazo y recibieron Isatuximab 10 mg/kg, como infusión IV el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, consentimiento retirada, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio (exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1:Isatuximab (CD38+HM y Mieloma Múltiple de Alto Riesgo)
Los participantes con CD38+ HM junto con los participantes con mieloma múltiple de alto riesgo recibieron Isatuximab 10 mg/kg, como infusión IV el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, decisión del investigador, y/o disponibilidad del fármaco del estudio (exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1: Isatuximab 10 mg/kg QW
Los participantes con CD38+ HM recibieron isatuximab 10 mg/kg, como infusión IV QW, es decir, los días 1 y 8 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio (exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1: Isatuximab 20 mg/kg Q2W
Los participantes con CD38+ HM recibieron isatuximab 20 mg/kg, como infusión IV el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio ( exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 1: Isatuximab 20 mg/kg QW
Los participantes con CD38+ HM recibieron isatuximab 20 mg/kg, como infusión IV QW, es decir, los días 1 y 8 de cada ciclo de tratamiento de 14 días hasta que se presentó toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, decisión del investigador y/o disponibilidad del fármaco del estudio (exposición máxima: 120 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2 Etapa 1a: Isatuximab 3 mg/kg cada 2 semanas
Los participantes con mieloma múltiple recibieron Isatuximab 3 mg/kg, como infusión intravenosa el día 1 y el día 15 de cada ciclo de 28 días hasta un evento adverso (EA) inaceptable, progresión de la enfermedad, cumplimiento deficiente del protocolo del estudio, finalización del estudio o pérdida del seguimiento. (exposición máxima: 414 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2 Etapa 1a: Isatuximab 10 mg/kg cada 2 semanas
Los participantes con mieloma múltiple recibieron Isatuximab 10 mg/kg, como infusión intravenosa el día 1 y el día 15 de cada ciclo de 28 días hasta EA inaceptables, progresión de la enfermedad, cumplimiento deficiente del protocolo del estudio, finalización del estudio o pérdida del seguimiento (exposición máxima). : 414 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2 Etapa 1a: Isatuximab 10 mg/kg cada 2 semanas; Entonces Q4W
Los participantes con mieloma múltiple recibieron Isatuximab 10 mg/kg, como infusión intravenosa cada 2 semanas, es decir, el día 1 y el día 15 del ciclo 1 y 2 (cada ciclo de 28 días), luego cada 4 semanas (cada 4 semanas), es decir, el día 1 de cada 28 días. -ciclo de días hasta EA inaceptable, progresión de la enfermedad, cumplimiento deficiente del protocolo del estudio, finalización del estudio o pérdida del seguimiento (exposición máxima: 414 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2 Etapa 1b: Isatuximab 20 mg/kg cada semana y luego cada dos semanas
Los participantes con mieloma múltiple recibieron Isatuximab 20 mg/kg, como infusión intravenosa cada semana, es decir, los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1 y 2 (cada ciclo de 28 días), luego cada dos semanas, es decir, el día 1 y el día 15 de cada uno. Ciclo de 28 días hasta EA inaceptable, progresión de la enfermedad, cumplimiento deficiente del protocolo del estudio, finalización del estudio o pérdida del seguimiento (exposición máxima: 92 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2 Etapa 2: Isatuximab solo
Los participantes con mieloma múltiple en recaída o en recaída/refractario (MMRR), recibieron Isatuximab 20 mg/kg, como infusión intravenosa los días 1, 8, 15 y el día 22 del ciclo 1 (28 días) y luego los días 1 y 15 de cada ciclo posterior. Ciclos de 28 días hasta EA inaceptables, progresión de la enfermedad, cumplimiento deficiente del protocolo del estudio, finalización del estudio, pérdida del seguimiento o decisión del investigador (exposición máxima: 301 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Fase 2 Etapa 2: Isatuximab + Dexametasona
Los participantes con recaída o RRMM recibieron Isatuximab 20 mg/kg, como infusión intravenosa los días 1, 8, 15 y el día 22 del ciclo 1 (28 días) y luego los días 1 y 15 de cada ciclo posterior de 28 días junto con dexametasona. : comprimido o como infusión intravenosa (40 mg/día para menores de [<] 75 años de edad; 20 mg/día [mayor o igual a [>=] para 75 años de edad) los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días hasta EA inaceptable, progresión de la enfermedad, cumplimiento deficiente del protocolo del estudio, finalización del estudio, pérdida del seguimiento o decisión del investigador (exposición máxima: 301 semanas).
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Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa
Otros nombres:
Forma farmacéutica: solución para perfusión Vía de administración: intravenosa Forma farmacéutica: tableta Vía de administración: oral |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1: Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Día 1 del Ciclo 1 hasta el Día 14 del Ciclo 2
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Los DLT se evaluaron utilizando los criterios de terminología común para eventos adversos del instituto nacional del cáncer (NCI-CTCAE) versión 4.03.
Las DLT se definieron como cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o superior (con la excepción de reacción alérgica/hipersensibilidad), neutropenia de Grado 4 y/o trombocitopenia de Grado 4 que duran más de 5 días, atribuidas a isatuximab.
También se consideró DLT cualquier otra toxicidad que el Investigador y el Promotor consideraran limitante de la dosis, independientemente del grado.
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Día 1 del Ciclo 1 hasta el Día 14 del Ciclo 2
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Fase 1: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 30 días después de la última dosis (duración máxima: 120 semanas)
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El evento adverso (AA) se definió como cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio y no necesariamente tenía que tener una relación causal con el tratamiento.
Los TEAE se definieron como AA que se desarrollaron o empeoraron durante el período de tratamiento, que se definió como el período desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
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Desde el inicio hasta 30 días después de la última dosis (duración máxima: 120 semanas)
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Fase 2 Etapa 2: Porcentaje de participantes con respuesta general según los criterios de respuesta actualizados del IMWG
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (duración máxima: 97 semanas)
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O: participantes con sCR o CR o VGPR o PR.
Según el IMWG actualizado, CR: inmunofijación negativa en suero y orina, desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos y <=5 % de células plasmáticas en la médula ósea; proporción normal de CLL de 0,26-1,65 en participantes con enfermedad de CLL solamente; sCR: proporción de RC y FLC normal y sin células clonales en la médula ósea; VGPR: proteína M sérica y urinaria detectable por inmunofijación pero no por electroforesis o >=90 % de reducción en el nivel de proteína M sérica y orina <100 mg/24 horas, >90 % de reducción en la diferencia entre afectados y no afectados niveles de FLC; PR: reducción >=50% de la proteína M sérica y reducción de la proteína M urinaria en >=90% o <200 mg/24 horas; Disminución >=50 % en la diferencia entre los niveles de FLC involucrados y no involucrados en lugar de los criterios de proteína M o reducción >=50 % en las células plasmáticas en lugar de la proteína M si está presente al inicio del estudio.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (duración máxima: 97 semanas)
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Fase 2 Etapa 1: Porcentaje de participantes con respuesta general (OR) según los criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte o el corte de datos (duración máxima: 77 semanas para los brazos de la Etapa 1a y 53 semanas para el brazo de la Etapa 1b)
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O definido como participantes con respuesta completa estricta (sCR) o respuesta completa (CR) o muy buena respuesta parcial (VGPR) o respuesta parcial (PR).
Basado en IMWG, CR: suero y orina negativos en la inmunofijación, desaparición de cualquier plasmocitoma de tejido blando y <= 5% de células plasmáticas en la médula ósea; sCR: CR y relación normal de cadenas ligeras libres (FLC) y sin células clonales en la médula ósea; VGPR: proteína M en suero y orina detectable mediante inmunofijación pero no en electroforesis o reducción >=90% en el nivel de proteína M en suero y orina <100 mg/24 horas; PR: >=50% de reducción de la proteína M sérica y reducción de la proteína M urinaria en >=90% o hasta <200 mg/24 horas; Disminución >=50 % en la diferencia entre los niveles de CLL involucradas y no involucradas en lugar de los criterios de proteína M o una reducción >=50 % en las células plasmáticas en lugar de proteína M si están presentes al inicio.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte o el corte de datos (duración máxima: 77 semanas para los brazos de la Etapa 1a y 53 semanas para el brazo de la Etapa 1b)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación farmacocinética (PK): Fase 1: Concentración plasmática de isatuximab observada al final de una infusión intravenosa (Ceoi)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 3 Día 1: Al final de la infusión
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Ceoi se definió como la concentración plasmática de isatuximab al final de la infusión.
Se planeó recopilar y analizar por separado los datos de esta medida de resultado para la dosis de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg y no para los niveles de dosis de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,03 y 0,1 (informados bajo un brazo, es decir,
Fase 1: isatuximab <= 1 mg/kg en el flujo de participantes).
El análisis se realizó en la población PK: los participantes que dieron su consentimiento informado, recibieron al menos una dosis (aunque fuera incompleta) de isatuximab, tenían un parámetro PK evaluable.
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Ciclo 1 Día 1 y Ciclo 3 Día 1: Al final de la infusión
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Evaluación PK: Fase 1: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de isatuximab
Periodo de tiempo: Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 168 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 168 horas después de la infusión
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Se planeó recopilar y analizar por separado los datos de esta medida de resultado para la dosis de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg y no para los niveles de dosis de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,03 y 0,1 (informados bajo un brazo, es decir,
Fase 1: isatuximab <= 1 mg/kg en el flujo de participantes).
El análisis se realizó en la población PK.
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Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 168 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 168 horas después de la infusión
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Evaluación PK: Fase 1: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de isatuximab
Periodo de tiempo: Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 168 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 168 horas después de la infusión
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Se planeó recopilar y analizar por separado los datos de esta medida de resultado para la dosis de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg y no para los niveles de dosis de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,03 y 0,1 (informados bajo un brazo, es decir,
Fase 1: isatuximab <= 1 mg/kg en el flujo de participantes).
El análisis se realizó en la población PK.
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Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 168 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 168 horas después de la infusión
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Evaluación PK: Fase 1: Concentración plasmática de isatuximab en las semanas 1, 2 y 3
Periodo de tiempo: Semana 1, 2 y 3
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Se planeó recopilar y analizar datos para esta medida de resultado solo para dosis de 1 mg/kg y no para niveles de dosis de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,03, 0,1 y 0,3 mg/kg (informados bajo un brazo, es decir,
Fase 1: isatuximab <= 1 mg/kg en el flujo de participantes).
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Semana 1, 2 y 3
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Evaluación PK: Fase 1: Área acumulada prevista bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de isatuximab durante la primera semana (0-168 horas) (AUC1W)
Periodo de tiempo: Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 168 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 168 horas después de la infusión
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Se planeó recopilar y analizar datos para esta medida de resultado solo para dosis de 1 mg/kg y no para niveles de dosis de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,03, 0,1 y 0,3 mg/kg (informados bajo un brazo, es decir,
Fase 1: isatuximab <= 1 mg/kg en el flujo de participantes).
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Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 168 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 168 horas después de la infusión
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Evaluación PK: Fase 1: Área acumulada prevista bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de isatuximab durante las primeras 2 semanas (0-336 horas) (AUC2W)
Periodo de tiempo: Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 336 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 336 horas después de la infusión
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Se planeó recopilar y analizar datos para esta medida de resultado solo para dosis de 1 mg/kg y no para niveles de dosis de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,03, 0,1 y 0,3 mg/kg (informados bajo un brazo, es decir,
Fase 1: isatuximab <= 1 mg/kg en el flujo de participantes).
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Para Q2W:Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 3, 7, 24, 48 y 336 horas después de la infusión; Para QW: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, 15 minutos después del inicio de la infusión, al final de la infusión, 4, 24, 48, 72 y 336 horas después de la infusión
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Evaluación farmacodinámica (PD): Fase 1: cambio desde el inicio en los marcadores de suero/plasma
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1
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Los marcadores de suero/plasma incluyeron: factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1β (IL-1-β), interleucina 6 (IL-6) e interferón-gamma (IFN-gamma).
Debido a un cambio en el análisis planificado, no se recopilaron ni analizaron los datos de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) y CD38.
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Ciclo 1 Día 1
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Evaluación de inmunogenicidad: Fase 1: Número de participantes con respuesta de anticuerpos antidrogas (ADA) emergente y potenciada por el tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 120 semanas
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La respuesta de ADA se clasificó como: respuesta inducida por el tratamiento y respuesta potenciada por el tratamiento.
La ADA inducida por el tratamiento se definió como ADA que se desarrolló en cualquier momento durante el período de observación de ADA en el estudio (definido como el tiempo desde la primera administración de isatuximab hasta el final de la Fase 1) en participantes sin ADA preexistente (definido como: ADA que estaban presentes en muestras extraídas antes del tratamiento), incluidos los participantes sin muestras previas al tratamiento (antes del tratamiento).
El ADA reforzado con el tratamiento se definió como ADA preexistente que aumentó al menos 2 pasos de título entre el pretratamiento (antes del tratamiento) y el postratamiento.
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Hasta 120 semanas
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Evaluación clínica: Fase 1: Porcentaje de participantes con respuesta general y beneficio clínico: Evaluados utilizando los criterios de la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (por cualquier causa) (duración máxima: 120 semanas)
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OR definido como participantes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) como mejor respuesta global (BOR).
Beneficio clínico: participantes con respuesta mínima (MR) o mejor como BOR.
BOR: mejor respuesta secuencial desde el inicio del tratamiento durante todo el estudio, excluyendo cualquier momento posterior al inicio de otro tratamiento.
RC: inmunofijación negativa en suero y orina, desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos, <5% de células plasmáticas en aspirados de médula ósea, sin aumento de tamaño o número de lesiones óseas líticas.
RP: reducción >=50 % de la proteína M sérica, reducción de la proteína M urinaria de 24 h en >=90 % o <200 mg, reducción >=50 % del tamaño/número de plasmocitomas de tejido blando, sin aumento del tamaño ni del número de lesiones óseas líticas.
MR: reducción del 25 al 49 % en la proteína M sérica, reducción del 50 al 89 % en la proteína M en orina de 24 horas, reducción del 25 al 49 % en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos, sin aumento del tamaño ni del número de lesiones óseas líticas.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (por cualquier causa) (duración máxima: 120 semanas)
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Evaluación clínica: Fase 1: Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (por cualquier causa) (duración máxima: 120 semanas)
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DOR: tiempo desde la primera respuesta (PR o mejor) hasta la primera progresión/muerte tumoral documentada.
Progresión según EBMT: >25% de aumento en el nivel de paraproteína monoclonal sérica, que también debe ser un aumento absoluto de >= 5 g/l: confirmado por >= 1 investigación repetida; >25% de aumento en la excreción urinaria de cadenas ligeras en 24 h, que también debe ser un aumento absoluto de >=200 mg/24 h: confirmado por >= 1 investigación repetida; aumento >25 % de las células plasmáticas en un aspirado de médula ósea/biopsia con trépano, que también debe ser un aumento absoluto >= 10 %; aumento definido en el tamaño de las lesiones óseas existentes/plasmocitomas de tejidos blandos; desarrollo de nuevas lesiones óseas/plasmocitomas de tejidos blandos; desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido >11,5 mg/dl o 2,8 mmol/l) no atribuible a ninguna otra causa.
RP: reducción >=50 % de la proteína M sérica, reducción de la proteína M urinaria de 24 horas en >=90 % o <200 mg, reducción >=50 % del tamaño/número de plasmocitomas de tejidos blandos, sin aumento del tamaño/número de lesiones óseas líticas.
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Desde la fecha de la primera respuesta hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (por cualquier causa) (duración máxima: 120 semanas)
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Evaluación clínica: Fase 1: Tiempo hasta la primera respuesta (TTR)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de administración de la primera dosis hasta la fecha de la primera respuesta o muerte (por cualquier causa) (duración máxima: 120 semanas)
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TTR se definió como el tiempo desde la primera dosis de isatuximab hasta la primera respuesta (PR o mejor).
RP: reducción >=50 % de la proteína M sérica, reducción de la proteína M urinaria de 24 h en >=90 % o <200 mg, reducción >=50 % del tamaño/número de plasmocitomas de tejido blando, sin aumento del tamaño ni del número de lesiones óseas líticas.
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Desde la fecha de administración de la primera dosis hasta la fecha de la primera respuesta o muerte (por cualquier causa) (duración máxima: 120 semanas)
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Evaluación clínica: Fase 1: número de participantes con el estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (estado funcional de Karnofsky): cambio del valor inicial al mejor valor durante el tratamiento
Periodo de tiempo: Al inicio, durante el tratamiento (Día 1 hasta 120 semanas)
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El estado funcional de ECOG se midió en una escala de 4 puntos para evaluar el estado funcional del participante.
0=Normal, completamente funcional; 1=Fatiga sin disminución significativa de la actividad diaria; 2=Fatiga con deterioro significativo de las actividades diarias o reposo en cama <50% de las horas de vigilia; 3=reposo en cama/sentado >50% de las horas de vigilia; 4 = postrado en cama o incapaz de cuidar de sí mismo, donde la puntuación más baja indica un buen estado funcional.
Se informa el número de participantes con puntuación ECOG PS inicial y los cambios correspondientes a los mejores valores (categorizados como: ECOG 1 inicial, ECOG 0 durante el tratamiento; ECOG 2 inicial, ECOG 0 durante el tratamiento; ECOG 2 inicial, ECOG 1 durante el tratamiento).
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Al inicio, durante el tratamiento (Día 1 hasta 120 semanas)
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Evaluación clínica: Fase 1: número de participantes con el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (estado funcional de Karnofsky): cambio del valor inicial al peor valor durante el tratamiento
Periodo de tiempo: Al inicio, durante el tratamiento (hasta 120 semanas)
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El estado funcional de ECOG se midió en una escala de 4 puntos para evaluar el estado funcional del participante.
0=Normal, completamente funcional; 1=Fatiga sin disminución significativa de la actividad diaria; 2=Fatiga con deterioro significativo de las actividades diarias o reposo en cama <50% de las horas de vigilia; 3=reposo en cama/sentado>50% de las horas de vigilia; 4 = postrado en cama o incapaz de cuidar de sí mismo, donde la puntuación más alta indica el peor estado de rendimiento.
Número de participantes con puntuación ECOG PS inicial y cambios correspondientes a los peores valores (categorizados como: ECOG inicial 0, durante el tratamiento ECOG 1; ECOG inicial 2, durante el tratamiento ECOG 1; ECOG inicial 0, durante el tratamiento ECOG 2; ECOG inicial 1, ECOG 2 durante el tratamiento; ECOG 0 inicial, ECOG 3 durante el tratamiento; ECOG 1 inicial, ECOG 3 durante el tratamiento; ECOG 2 inicial, ECOG 3 durante el tratamiento).
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Al inicio, durante el tratamiento (hasta 120 semanas)
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Fase 2 Etapa 1: Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad o la muerte o el corte de datos (duración máxima: 77 semanas para los brazos en estadio 1a y 53 semanas para el brazo en estadio 1b)
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DOR: Tiempo desde la fecha de la primera respuesta determinada por IAC (>= PR) que se confirmó posteriormente, hasta la fecha de la primera DP/muerte determinada por IAC, lo que sucediera antes.
Criterios IMWG actualizados: PR: >=50 % de disminución en la diferencia entre los niveles de CLL involucradas y no involucradas en lugar de los criterios de proteína M o una reducción >=50 % en las células plasmáticas en lugar de la proteína M si la línea de base fue ≥30 %.
Si está presente al inicio, una reducción >=50 % en el tamaño de los plasmocitomas de tejido blando; PD: aumento del 25 % desde el valor de respuesta más bajo en cualquiera de los siguientes: aumento absoluto de proteína M sérica >=0,5 g/dl y/o aumento absoluto de proteína M >=200 mg/24 horas y/o >10 mg/ dL de aumento absoluto en la diferencia entre los niveles de CLL afectados y no afectados, >=10 % de células plasmáticas de la médula ósea (PC), desarrollo de nuevas lesiones óseas/plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo del tamaño de lesiones óseas existentes/plasmocitomas de tejidos blandos, desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl) atribuido a trastorno de proliferación de CP.
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Desde la fecha de la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad o la muerte o el corte de datos (duración máxima: 77 semanas para los brazos en estadio 1a y 53 semanas para el brazo en estadio 1b)
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Fase 2 Etapa 2: Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad o muerte o corte de datos (duración máxima: 97 semanas)
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DOR: Tiempo desde la fecha de la 1.ª respuesta determinada por IAC (>= PR) que se confirmó posteriormente, hasta la fecha de la 1.ª PD determinada por IAC o muerte, lo que sucediera antes.
Según los criterios actualizados del IMWG-PR: ≥50 % de reducción de la proteína M sérica y reducción de la proteína M urinaria en ≥90 % o hasta <200 mg/24 horas.
Disminución de ≥50 % en la diferencia entre los niveles de CLL involucrados y no involucrados en lugar de los criterios de proteína M o reducción de ≥50 % en las células plasmáticas en lugar de la proteína M si el valor inicial era ≥30 %.
Si está presente al inicio, ≥50 % de reducción en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos; PD: aumento de >25 % desde el valor de respuesta más bajo en cualquiera de los siguientes: componente M en suero (el aumento absoluto debe ser >0,5 g/dl)4 y/o componente M en orina (el aumento absoluto debe ser >200 mg/24 h) y/o >10 mg/dl de aumento absoluto en la diferencia entre los niveles de CLL afectados y no afectados, >=10 % de células plasmáticas de la médula ósea, desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido >11,5 mg/dl) atribuido únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas .
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Desde la fecha de la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad o muerte o corte de datos (duración máxima: 97 semanas)
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Fase 2 Etapa 2: Porcentaje de participantes con beneficio clínico
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (duración máxima: 97 semanas)
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Beneficio clínico: participantes con sCR, CR, VGPR, PR o MR, según los criterios de IMWG, determinados por IAC.
RC: inmunofijación negativa en suero y orina, desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos, <5 % de células plasmáticas en aspirados de médula ósea, índice de CLL normal (0,26-1,65) en participantes con enfermedad de CLL únicamente. RC: RC+normal
Proporción de CLL, ausencia de células clonales en biopsia de médula ósea. VGPR: componente M en suero y orina detectable por inmunofijación, no en electroforesis/, >=90 % de reducción en el componente M en suero más nivel de componente M en orina <100 mg/24 h/ ,> = 90% de disminución en la diferencia entre los niveles de FLC involucrados y no involucrados; PR: >=50 % de reducción de la proteína M sérica, reducción de la proteína M en orina de 24 horas en >=90 %/<200 mg/24 h, >50 % de reducción en la diferencia entre CLL involucrada y no involucrada en lugar de los criterios de proteína M, >=50% de reducción en tamaño/número de plasmocitomas de tejidos blandos.
MR: >=25 pero <49 % de reducción en la proteína M sérica, reducción de la proteína M en la orina de 24 horas en un 50-89 %, 25-49 % de reducción en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (duración máxima: 97 semanas)
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Fase 2 Etapa 1: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la administración de la primera dosis hasta la progresión o la muerte, lo que ocurra primero (duración máxima: 77 semanas para los brazos en estadio 1a y 53 semanas para el brazo en estadio 1b)
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La SLP se definió como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera administración de isatuximab hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad (PD) confirmada por el IAC o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Según los criterios del IMWG, PD: aumento de > 25 % desde el valor de respuesta más bajo en uno o más de los siguientes: componente M en suero y/o (el aumento absoluto debe ser > 0,5 g/dl), componente M en orina y /o (el aumento absoluto debe ser > 200 mg/24 h), > 10 mg/dL de disminución en la diferencia entre los niveles de CLL involucradas y no involucradas en lugar de los criterios de proteína M, > 10 % de porcentaje absoluto de células plasmáticas de médula ósea, desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo del tamaño de las lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos, desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l) que se atribuye únicamente a las células plasmáticas trastorno proliferativo.
El análisis se realizó por el método de Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de la administración de la primera dosis hasta la progresión o la muerte, lo que ocurra primero (duración máxima: 77 semanas para los brazos en estadio 1a y 53 semanas para el brazo en estadio 1b)
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Fase 2 Etapa 2: Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la administración de la primera dosis hasta la progresión o muerte, lo que ocurra primero (duración máxima: 97 semanas)
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La SLP se definió como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera administración de isatuximab hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad confirmada por IAC o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que sucediera primero.
Según los criterios del IMWG, PD: aumento de >25 % desde el valor de respuesta más bajo en cualquiera de los siguientes: componente M en suero (el aumento absoluto debe ser >0,5 g/dl)4 y/o componente M en orina (el valor absoluto el aumento debe ser >200 mg/24 h) y/o >10 mg/dL disminución en la diferencia entre los niveles de CLL involucradas y no involucradas en lugar de los criterios de proteína M, ≥10% de células plasmáticas de médula ósea, desarrollo de hipercalcemia (corregida calcio sérico >11.5 mg/dL) atribuido únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas.
El análisis se realizó por el método de Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de la administración de la primera dosis hasta la progresión o muerte, lo que ocurra primero (duración máxima: 97 semanas)
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Fase 2 Etapa 1: Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (duración máxima de 77 semanas para los brazos en estadio 1a y 53 semanas para el brazo en estadio 1b)
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La OS se definió como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera administración de Isatuximab hasta la muerte por cualquier causa.
El análisis se realizó por el método de Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (duración máxima de 77 semanas para los brazos en estadio 1a y 53 semanas para el brazo en estadio 1b)
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Fase 2 Etapa 2: Supervivencia general
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (duración máxima: 97 semanas)
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La OS se definió como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera administración de Isatuximab hasta la muerte por cualquier causa.
El análisis se realizó por el método de Kaplan-Meier.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (duración máxima: 97 semanas)
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Fase 2 Etapa 1: Cambio desde el inicio en la Calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) Puntuaciones del Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30): Estado de salud global
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1 de los ciclos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y final del tratamiento (EOT: en cualquier momento hasta 77 semanas para los brazos de la etapa 1a y 53 semanas para el brazo de la etapa 1b)
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EORTC-QLQ-C30 es un instrumento específico para el cáncer con 30 preguntas para la evaluación de la nueva quimioterapia y proporciona una evaluación de las dimensiones de los resultados informados por los participantes.
Las primeras 28 preguntas utilizaron una escala de 4 puntos (1 = nada, 2 = un poco, 3 = bastante, 4 = mucho) para evaluar 5 escalas funcionales (física, de rol, emocional, cognitiva, social), 3 síntomas escalas (fatiga, náuseas/vómitos, dolor) y otros elementos individuales.
Para cada ítem, puntuación alta = nivel alto de sintomatología/problema.
Las últimas 2 preguntas representaron la evaluación del participante sobre la salud general y la calidad de vida, codificadas en una escala de 7 puntos (1 = muy deficiente a 7 = excelente).
EORTC QLQ-C30 valores observados y cambio desde el inicio para el estado de salud global (puntuación de las preguntas 29 y 30) y 5 escalas funcionales, 3 escalas de síntomas y otros elementos individuales (puntuación de las preguntas 1 a 28).
Las respuestas se convirtieron en una escala de calificación, con valores entre 0 y 100.
Una puntuación alta representó un resultado favorable con una mejor calidad de vida para el participante.
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Línea de base, día 1 de los ciclos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y final del tratamiento (EOT: en cualquier momento hasta 77 semanas para los brazos de la etapa 1a y 53 semanas para el brazo de la etapa 1b)
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Fase 2 Etapa 1: cambio desde el inicio en el módulo específico de mieloma múltiple de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer con 20 ítems (EORTC QLQ-MY20) Puntuaciones: Puntuación de la subescala de síntomas de la enfermedad
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1 de los ciclos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y EOT (en cualquier momento hasta 77 semanas para los brazos en etapa 1a y 53 semanas para el brazo en etapa 1b)
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EORTC QLQ-MY20 es un cuestionario validado para evaluar la calidad de vida general en participantes con MM.
Tiene 4 subescalas: imagen corporal, perspectiva de futuro) y 2 escalas de síntomas (síntomas de la enfermedad y efectos secundarios del tratamiento).
La subescala de síntomas de la enfermedad utilizó una escala de 4 puntos que varió de 1 = "Nada" a 4 = "Mucho".
Las puntuaciones se promediaron y se transformaron a una escala de 0 a 100, donde puntuaciones más altas = más síntomas y menor calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y puntuación más baja = menos síntomas y más CVRS.
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Línea de base, día 1 de los ciclos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y EOT (en cualquier momento hasta 77 semanas para los brazos en etapa 1a y 53 semanas para el brazo en etapa 1b)
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Fase 2 Etapa 1: cambio desde el inicio en la calidad de vida europea 5 dimensiones (EQ-5D) Estado de salud genérico: puntajes de la escala analógica visual
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1 de los ciclos 4, 7, 10, 13, 16, 19 y EOT (en cualquier momento hasta 77 semanas para brazos en etapa 1a y 53 semanas para brazos en etapa 1b)
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EQ-5D fue un cuestionario estandarizado de CVRS que constaba del sistema descriptivo EQ-5D y la Escala Visual Analógica (VAS).
EQ-5D VAS se utilizó para registrar la calificación de un participante para su estado actual de calidad de vida relacionada con la salud y se capturó en una VAS vertical (0-100), donde 0 = peor estado de salud imaginable y 100 = mejor estado de salud imaginable.
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Línea de base, día 1 de los ciclos 4, 7, 10, 13, 16, 19 y EOT (en cualquier momento hasta 77 semanas para brazos en etapa 1a y 53 semanas para brazos en etapa 1b)
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Evaluación farmacocinética: Fase 2 Etapa 2: Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de isatuximab durante un intervalo de 1 semana
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, al final de la infusión, 1 hora y 168 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1
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Antes de la dosis, al final de la infusión, 1 hora y 168 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1
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Evaluación farmacocinética: Fase 2 Etapa 2: Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de isatuximab durante un intervalo de 2 semanas
Periodo de tiempo: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, al final de la infusión, 168 y 336 horas después de la infusión
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Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, al final de la infusión, 168 y 336 horas después de la infusión
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Evaluación farmacocinética: Fase 2 Etapa 2: Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de isatuximab durante un intervalo de 4 semanas
Periodo de tiempo: Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, al final de la infusión, 168, 336 y 672 horas después de la infusión
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Ciclo 1, Día 1: antes de la dosis, al final de la infusión, 168, 336 y 672 horas después de la infusión
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Evaluación farmacocinética: Fase 2 Etapa 2: Proporción de acumulación de isatuximab basada en Ctrough
Periodo de tiempo: Ciclo 2, Día 1; Ciclo 1, Día 8; Ciclo 4, Día 1
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Cvalle es la concentración plasmática observada antes de la administración del tratamiento.
Para la 1.ª categoría, el índice de acumulación se calculó dividiendo el valor Cmínimo del Día 1 del Ciclo 2 por el Día 8 del Ciclo 1 y para la segunda categoría, el índice de acumulación se calculó dividiendo el valor Cmínimo del Día 1 del Ciclo 4 por el Día 8 del Ciclo 1.
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Ciclo 2, Día 1; Ciclo 1, Día 8; Ciclo 4, Día 1
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Evaluación de inmunogenicidad: Fase 2 Etapa 2: Número de participantes con anticuerpos antifármacos contra isatuximab
Periodo de tiempo: Hasta 97 semanas
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La respuesta de ADA se clasificó como: respuesta inducida por el tratamiento y respuesta potenciada por el tratamiento.
La ADA inducida por el tratamiento se definió como ADA que se desarrolló en cualquier momento durante el período de observación de ADA en el estudio (definido como el tiempo desde la primera administración de isatuximab hasta el final de la Fase 2 Etapa 2) en participantes sin ADA preexistente (definida como: ADA que estaban presentes en las muestras extraídas antes del tratamiento), incluidos los participantes sin muestras previas al tratamiento (antes del tratamiento).
El ADA reforzado con el tratamiento se definió como ADA preexistente que aumentó al menos 2 pasos de título entre el pretratamiento (antes del tratamiento) y el postratamiento.
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Hasta 97 semanas
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Fase 2 Etapa 1: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 30 días después de la última dosis (duración máxima: 414 semanas para la Etapa 1a y 92 semanas para la Etapa 1b)
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El evento adverso (EA) se definió como cualquier acontecimiento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio y no necesariamente tenía que tener una relación causal con el tratamiento.
Los TEAE se definieron como EA que se desarrollaron o empeoraron durante el período de tratamiento, que se definió como el período desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
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Desde el inicio hasta 30 días después de la última dosis (duración máxima: 414 semanas para la Etapa 1a y 92 semanas para la Etapa 1b)
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Fase 2 Etapa 2: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 30 días después de la última dosis (duración máxima: 301 semanas)
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EA se definió como cualquier acontecimiento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio y no necesariamente tenía que tener una relación causal con el tratamiento.
Los TEAE se definieron como EA que se desarrollaron o empeoraron durante el período de tratamiento, que se definió como el período desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
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Desde el inicio hasta 30 días después de la última dosis (duración máxima: 301 semanas)
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Fase 2 Etapa 1: Porcentaje de participantes con beneficio clínico
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (duración máxima: 77 semanas para los brazos de Etapa 1a y 53 semanas para el brazo de Etapa 1b)
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Beneficio clínico: participantes con sCR, CR, VGPR, PR o MR según los criterios del IMWG, determinado por el IAC.
RC: inmunofijación negativa en suero y orina, desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos, <5% de PC en aspirados de médula ósea.
sCR: RC + relación CLL normal (0,26-1,65), ausencia de células clonales en biopsia de médula ósea.
VGPR: componente M en suero y orina detectable mediante inmunofijación, no en electroforesis/,>=90% de reducción en el nivel del componente M en suero más componente M en orina <100 mg/24 horas; PR: reducción ≥50% de la proteína M sérica y reducción de la proteína M urinaria en ≥90% o <200 mg/24 horas, disminución ≥50% en la diferencia entre los niveles de CLL involucradas y no involucradas en lugar de la proteína M- criterios de proteínas o una reducción ≥50% en las células plasmáticas en lugar de proteína M si el valor inicial era ≥30%.
Si está presente al inicio del estudio, reducción del tamaño ≥50 % en los plasmocitomas de tejidos blandos.
RM:>=25 pero <49% de reducción de la proteína M sérica, reducción de la proteína M en orina de 24 horas de un 50-89%, reducción de tamaño de un 25-49% en plasmocitomas de tejidos blandos.
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión o muerte (duración máxima: 77 semanas para los brazos de Etapa 1a y 53 semanas para el brazo de Etapa 1b)
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Evaluación farmacocinética: Fase 2 Etapa 2: Concentración plasmática de isatuximab antes de la administración del tratamiento (Cmin)
Periodo de tiempo: Los días 7, 14 y 28
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Los días 7, 14 y 28
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Clinical Sciences & Operations, Sanofi
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Dimopoulos M, Bringhen S, Anttila P, Capra M, Cavo M, Cole C, Gasparetto C, Hungria V, Jenner M, Vorobyev V, Ruiz EY, Yin JY, Saleem R, Hellet M, Mace S, Paiva B, Vij R. Isatuximab as monotherapy and combined with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2021 Mar 4;137(9):1154-1165. doi: 10.1182/blood.2020008209.
- Mikhael J, Richter J, Vij R, Cole C, Zonder J, Kaufman JL, Bensinger W, Dimopoulos M, Lendvai N, Hari P, Ocio EM, Gasparetto C, Kumar S, Oprea C, Chiron M, Brillac C, Charpentier E, San-Miguel J, Martin T. A dose-finding Phase 2 study of single agent isatuximab (anti-CD38 mAb) in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2020 Dec;34(12):3298-3309. doi: 10.1038/s41375-020-0857-2. Epub 2020 May 14.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
11 de mayo de 2010
Finalización primaria (Actual)
21 de diciembre de 2018
Finalización del estudio (Actual)
13 de julio de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
9 de marzo de 2010
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
9 de marzo de 2010
Publicado por primera vez (Estimado)
10 de marzo de 2010
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
1 de noviembre de 2024
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de octubre de 2024
Última verificación
1 de octubre de 2024
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades hematológicas
- Neoplasias
- Neoplasias Hematológicas
- Agentes antineoplásicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes antiinflamatorios
- Antieméticos
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes gastrointestinales
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Inhibidores de proteasa
- Inhibidores de enzimas
- Dexametasona
- Acetato de dexametasona
- BB 1101
Otros números de identificación del estudio
- TED10893
- U1111-1116-5472 (Identificador de registro: ICTRP)
- 2013-001418-13 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
Los investigadores calificados pueden solicitar acceso a datos a nivel de paciente y documentos de estudio relacionados, incluido el informe de estudio clínico, el protocolo de estudio con cualquier modificación, el formulario de informe de caso en blanco, el plan de análisis estadístico y las especificaciones del conjunto de datos.
Los datos a nivel del paciente se anonimizarán y los documentos del estudio se redactarán para proteger la privacidad de los participantes del ensayo.
Se pueden encontrar más detalles sobre los criterios de intercambio de datos de Sanofi, los estudios elegibles y el proceso para solicitar acceso en: https://vivli.org
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
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