Estudio de eficacia y seguridad de SyB L-0501 para pacientes con mieloma múltiple

Experimental: SyB L-0501 + prednisolona

SyB L-0501 (150 mg/m2/día) se administrará mediante perfusión intravenosa por goteo durante 60 min durante 2 días consecutivos y se observará el curso durante los siguientes 26 días. Esto se toma como un ciclo y la administración se repite durante 2 a 9 ciclos (cuando no se alcanza una meseta después de nueve ciclos, es posible la administración de hasta tres ciclos adicionales para un máximo de 12 ciclos). Se administrará prednisolona (60 mg/m2/día) por vía oral durante 4 días consecutivos y se observará el curso durante los siguientes 24 días.

Droga: SyB L-0501

SyB L-0501 (150 mg/m2/día) se administrará mediante perfusión intravenosa por goteo durante 60 min durante 2 días consecutivos y se observará el curso durante los siguientes 26 días. Esto se toma como un ciclo y la administración se repite durante 2-9 ciclos (cuando no se alcanza una meseta después de nueve ciclos, es posible la administración de hasta tres ciclos adicionales para un máximo de 12 ciclos).

Droga: prednisolona

Se administrará prednisolona (60 mg/m2/día) por vía oral durante 4 días consecutivos y se observará el curso durante los siguientes 24 días.

Índice de respuesta completa (CR) [Basado en los criterios modificados del Southwest Oncology Group (SWOG)]

Se calculó la proporción de sujetos evaluados como CR.

CR (SOG modificado) requiere todo lo siguiente:

1. Disminución de la proteína sérica del mieloma en ≥75 % a ≤25 g/L
2. Reducción de proteína urinaria de 24 h en ≥90% a ≤200 mg/24 h
3. No hay aumento en la destrucción esquelética
4. Calcio sérico dentro del rango normal
5. No se requirió transfusión de sangre en los últimos 3 meses

Tasa de RC [basada en los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG)]

Se calculó la proporción de sujetos evaluados como RC [RC estricto (sCR) + CR].

sCR (IMWG): CR como se define a continuación más proporción normal de CLL y ausencia de células clonales en la médula ósea por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia

CR (IMWG): inmunofijación negativa en suero y orina y desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos y <5% de células plasmáticas en la médula ósea

Tasa de respuesta (basada en los criterios del IMWG)

Se calculó la proporción de sujetos evaluados como respuesta [sCR + CR + muy buena respuesta parcial (VGPR) + Respuesta parcial (PR)].

VGPR (IMWG): proteína M sérica y urinaria detectable por inmunofijación pero no por electroforesis o reducción del 90 % o más en la proteína M sérica más el nivel de proteína M en orina <100 mg por 24 h

PR (IMWG): ≥50 % de reducción de la proteína M sérica y reducción de la proteína M urinaria de 24 h en ≥90 % o a <200 mg por 24 h

Tasa CR basada en los criterios (Bladé)

Se calculó la proporción de sujetos evaluados como CR.

CR (Bladé) requiere todo lo siguiente:

1. Ausencia de la paraproteína monoclonal original en suero y orina por inmunofijación, mantenida un mínimo de 6 semanas. La presencia de bandas oligoclonales compatibles con la reconstitución inmunológica oligoclonal no excluye la RC.
2. <5% de células plasmáticas en un aspirado de médula ósea y también en una biopsia ósea con trépano, si se realiza una biopsia. Si la ausencia de proteína monoclonal se mantiene durante 6 semanas, no es necesario repetir la médula ósea, excepto en pacientes con mieloma no secretor donde el examen de médula debe repetirse después de un intervalo de al menos 6 semanas para confirmar la RC.
3. Sin aumento de tamaño o número de lesiones óseas líticas (el desarrollo de una fractura por compresión no excluye la respuesta)
4. Desaparición de plasmocitomas de partes blandas

Tasa de respuesta (basada en los criterios de Bladé)

Se calculó la proporción de sujetos evaluados como respuesta (CR + PR).

PR (Bladé) requiere 1. o todos los demás:

1. Se cumplen algunos, pero no todos, los criterios para CR
2. Reducción ≥50% del nivel de paraproteína monoclonal sérica, mantenida durante un mínimo de 6 semanas.
3. Reducción de la excreción urinaria de cadenas ligeras en 24 h en ≥90 % o en <200 mg, mantenida durante un mínimo de 6 semanas.
4. Solo para pacientes con mieloma no secretor, reducción ≥50 % de las células plasmáticas en un aspirado de médula ósea y en una biopsia con trépano, si se realiza una biopsia, mantenida durante un mínimo de 6 semanas.
5. ≥50% de reducción en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos (por radiografía o examen clínico).
6. Sin aumento de tamaño o número de lesiones óseas líticas (el desarrollo de una fractura por compresión no excluye la respuesta).

Tasa de respuesta (basada en los criterios SWOG modificados)

Se calculó la proporción de sujetos evaluados como respuesta (CR + PR).

PR (SWOG) requiere lo siguiente:

1. Disminución de la proteína de mieloma de ≥25 % a <74 % en la proteína de mieloma sérica
2. Reducción de la proteína del mieloma en orina de 24 h de ≥25 % a <89 %
3. No hay aumento en la destrucción esquelética
4. Calcio sérico dentro del rango normal

Supervivencia libre de progresión (PFS)

La SLP es el período desde el registro del paciente hasta la fecha de recurrencia, exacerbación, progresión o muerte.

La recurrencia, la exacerbación y la progresión se evaluaron a partir de la proteína M sérica, la proteína M urinaria, la cadena ligera libre (CLL) sérica, el porcentaje de células plasmáticas de la médula, la desaparición de las células plasmáticas clonales, el tumor de células plasmáticas en los tejidos blandos y la lesión ósea.

Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF)

TTF es el período desde el registro del paciente hasta la fecha de recurrencia, exacerbación, progresión, muerte o interrupción del tratamiento.

Duración de la respuesta (DOR)

DOR es el período desde la fecha de lograr RC o PR hasta la fecha de recurrencia, exacerbación, progresión o muerte.

Supervivencia general (SG)

OS es el período desde la fecha de registro del paciente hasta la fecha de la muerte.

Número de sujetos con evento adverso, evento adverso relacionado, evento adverso grave y evento adverso grave relacionado

Los eventos adversos se evaluaron utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.02, Versión del Grupo de Oncología Clínica de Japón/Sociedad de Oncología Clínica de Japón (JCOG/JSCO), y se codificaron utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA).

Número de eventos adversos, eventos adversos relacionados, eventos adversos graves y eventos adversos graves relacionados

Los eventos adversos se evaluaron utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.02, Versión del Grupo de Oncología Clínica de Japón/Sociedad de Oncología Clínica de Japón (JCOG/JSCO), y se codificaron utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA).

Número de sujetos con anormalidad (grado ≥3) en los valores de las pruebas de laboratorio

Se analizaron las anomalías en los valores de las pruebas de laboratorio en el período de estudio general. La gravedad de las anomalías se evaluó mediante CTCAE.

grado 1: leve

grado 2: moderado

grado 3: grave o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida inmediatamente

grado 4: potencialmente mortal o incapacitante

grado 5: muerte relacionada con EA

Número de anomalías (grado ≥3) en los valores de las pruebas de laboratorio

Se analizaron las anomalías en los valores de las pruebas de laboratorio en el período de estudio general. La gravedad de las anomalías se evaluó mediante CTCAE.

Parámetros farmacocinéticos (Cmax)

Farmacocinética plasmática (Cmax) de bendamustina inalterada

Parámetros farmacocinéticos (Tmax)

Farmacocinética plasmática (tmax) de bendamustina inalterada

Parámetros farmacocinéticos (AUC)

Farmacocinética plasmática (AUC) de bendamustina inalterada

Parámetros farmacocinéticos (t1/2)

Farmacocinética plasmática (t1/2) de bendamustina inalterada