Estudo de eficácia e segurança de SyB L-0501 para pacientes com mieloma múltiplo

Experimental: SyB L-0501 + prednisolona

SyB L-0501 (150 mg/m2/dia) será administrado por infusão intravenosa por gotejamento por 60 min por 2 dias consecutivos e o curso será observado pelos próximos 26 dias. Isto é tomado como um ciclo e a administração é repetida por 2-9 ciclos (quando um platô não é alcançado após nove ciclos, é possível a administração de até três ciclos adicionais para um máximo de 12 ciclos. A prednisolona (60 mg/m2/dia) será administrada via oral por 4 dias consecutivos e o curso será observado pelos próximos 24 dias.

Medicamento: SyB L-0501

SyB L-0501 (150 mg/m2/dia) será administrado por infusão intravenosa por gotejamento por 60 min por 2 dias consecutivos e o curso será observado pelos próximos 26 dias. Isto é tomado como um ciclo e a administração é repetida por 2-9 ciclos (quando um platô não é alcançado após nove ciclos, é possível a administração de até três ciclos adicionais para um máximo de 12 ciclos).

Medicamento: prednisolona

A prednisolona será administrada (60 mg/m2/dia) via oral por 4 dias consecutivos e o curso será observado pelos próximos 24 dias.

Taxa de resposta completa (CR) [com base nos critérios modificados do Southwest Oncology Group (SWOG)]

A proporção de indivíduos avaliados como CR foi calculada.

CR (SWOG modificado) requer todos os itens a seguir:

1. Declínio na proteína do mieloma sérico em ≥75% a ≤25 g/L
2. Redução na proteína urinária de 24 h em ≥90% para ≤200 mg/24 h
3. Nenhum aumento na destruição esquelética
4. Cálcio sérico dentro da faixa normal
5. Nenhuma transfusão de sangue necessária nos últimos 3 meses

Taxa CR [com base nos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG)]

A proporção de indivíduos avaliados como CR [RC estrito (sCR) + CR] foi calculada.

sCR (IMWG): CR conforme definido abaixo mais taxa de CLL normal e ausência de células clonais na medula óssea por imuno-histoquímica ou imunofluorescência

CR (IMWG): imunofixação negativa no soro e na urina e desaparecimento de quaisquer plasmocitomas de tecidos moles e <5% de células plasmáticas na medula óssea

Taxa de resposta (com base nos critérios do IMWG)

A proporção de sujeitos avaliados como resposta [sCR + CR + resposta parcial muito boa (VGPR) + Resposta Parcial (RP)] foi calculada.

VGPR (IMWG): Proteína M sérica e urinária detectável por imunofixação, mas não por eletroforese ou redução de 90% ou mais na proteína M sérica mais nível de proteína M na urina <100 mg por 24 h

PR (IMWG): ≥50% de redução da proteína M sérica e redução da proteína M urinária em 24 h em ≥90% ou <200mg por 24 h

Taxa CR com base nos critérios (Bladé)

A proporção de indivíduos avaliados como CR foi calculada.

CR (Bladé) requer todos os itens a seguir:

1. Ausência da paraproteína monoclonal original no soro e na urina por imunofixação, mantida por no mínimo 6 semanas. A presença de bandas oligoclonais consistentes com reconstituição imunológica oligoclonal não exclui RC.
2. <5% de células plasmáticas em aspirado de medula óssea e também em biópsia óssea com trefina, se a biópsia for realizada. Se a ausência de proteína monoclonal se mantiver por 6 semanas não é necessário repetir a medula óssea, exceto em pacientes com mieloma não secretor onde o exame da medula deve ser repetido após um intervalo de pelo menos 6 semanas para confirmar CR.
3. Nenhum aumento no tamanho ou número de lesões ósseas líticas (o desenvolvimento de uma fratura por compressão não exclui a resposta)
4. Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles

Taxa de resposta (com base nos critérios de Blade)

A proporção de sujeitos avaliados como resposta (CR + PR) foi calculada.

PR (Bladé) requer 1. ou todos os outros:

1. Alguns, mas não todos, os critérios para CR são preenchidos
2. Redução ≥50% no nível de paraproteína monoclonal sérica, mantida por no mínimo 6 semanas.
3. Redução na excreção urinária de cadeias leves em 24 h em ≥90% ou <200 mg, mantida por no mínimo 6 semanas.
4. Para pacientes apenas com mieloma não secretor, redução ≥50% nas células plasmáticas em aspirado de medula óssea e em biópsia com trefina, se a biópsia for realizada, mantida por no mínimo 6 semanas.
5. ≥50% de redução no tamanho dos plasmocitomas de tecidos moles (por radiografia ou exame clínico).
6. Nenhum aumento no tamanho ou número de lesões ósseas líticas (o desenvolvimento de uma fratura por compressão não exclui a resposta).

Taxa de resposta (com base nos critérios SWOG modificados)

A proporção de sujeitos avaliados como resposta (CR + PR) foi calculada.

PR (SWOG) requer o seguinte:

1. Declínio na proteína do mieloma de ≥25%-<74% na proteína do mieloma sérico
2. Redução na proteína do mieloma urinário de 24h de ≥25%-<89%
3. Nenhum aumento na destruição esquelética
4. Cálcio sérico dentro da faixa normal

Sobrevivência livre de progressão (PFS)

PFS é o período desde o registro do paciente até a data da recorrência, exacerbação, progressão ou morte.

A recorrência, exacerbação e progressão foram avaliadas a partir da proteína M sérica, proteína M da urina, cadeia leve livre (FLC) sérica, porcentagem de células plasmáticas da medula, desaparecimento de células plasmáticas clonais, tumor de células plasmáticas em tecidos moles e lesão óssea.

Tempo para falha no tratamento (TTF)

TTF é o período desde o registro do paciente até a data da recorrência, exacerbação, progressão, morte ou descontinuação do tratamento.

Duração da Resposta (DOR)

DOR é o período desde a data de obtenção de CR ou PR até a data de recorrência, exacerbação, progressão ou morte.

Sobrevivência geral (OS)

OS é o período desde a data de registro do paciente até a data do óbito.

Número de indivíduos com evento adverso, evento adverso relacionado, evento adverso sério e evento adverso sério relacionado

Os eventos adversos foram avaliados usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.02, Versão do Japan Clinical Oncology Group/Japan Society of Clinical Oncology (JCOG/JSCO), e foram codificados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Número de eventos adversos, eventos adversos relacionados, eventos adversos graves e eventos adversos graves relacionados

Os eventos adversos foram avaliados usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.02, Versão do Japan Clinical Oncology Group/Japan Society of Clinical Oncology (JCOG/JSCO), e foram codificados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Número de Indivíduos com Anormalidade (Grau ≥3) em Valores de Testes Laboratoriais

Foram analisadas anormalidades nos valores dos exames laboratoriais no período geral do estudo. A gravidade das anormalidades foi avaliada por CTCAE.

grau 1: leve

grau 2: moderado

grau 3: grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato

grau 4: risco de vida ou incapacitante

grau 5: morte relacionada a EA

Número de Anormalidades (Grau ≥3) em Valores de Testes Laboratoriais

Foram analisadas anormalidades nos valores dos exames laboratoriais no período geral do estudo. A gravidade das anormalidades foi avaliada por CTCAE.

Parâmetros farmacocinéticos (Cmax)

Farmacocinética plasmática (Cmax) da bendamustina inalterada

Parâmetros farmacocinéticos (Tmax)

Farmacocinética plasmática (tmax) da bendamustina inalterada

Parâmetros Farmacocinéticos (AUC)

Farmacocinética plasmática (AUC) da bendamustina inalterada

Parâmetros farmacocinéticos (t1/2)

Farmacocinética plasmática (t1/2) da bendamustina inalterada