Estudio para evaluar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la saxagliptina como monoterapia en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos elegibles si tienen 10 años de edad, hasta 17 años y 32 semanas de edad en el momento de la aleatorización, diagnosticados con diabetes tipo 2 antes de la inscripción en el estudio.
• HbA1c ≥7,0% y ≤10,5%
• Peso corporal ≥ 30 kg.
• IMC > percentil 85

Edad y estado reproductivo a) Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación de tal manera que el riesgo de el embarazo se minimiza. La decisión sobre los métodos apropiados para prevenir el embarazo debe determinarse mediante conversaciones entre el investigador y el sujeto del estudio.

b) WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del producto en investigación. c) Las mujeres no deben estar amamantando. d) Los hombres fértiles sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos efectivos si sus parejas son WOCBP.

Criterio de exclusión:

1. Excepciones de enfermedades objetivo

   a) Uso actual de los siguientes medicamentos para el tratamiento de la diabetes, o uso dentro del período de tiempo especificado antes de la selección para el estudio: i) Seis meses: insulina. ii) Cuatro meses: tiazolidinedionas. iii) Dos meses: cualquier otro tratamiento antidiabético iv) Cualquier uso previo de inhibidores de DPP4 y/o miméticos de incretina b) Uso actual de medicamentos recetados o de venta libre para bajar de peso y su uso dentro de los 3 meses posteriores a la selección.

2. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

   a) Comorbilidad significativa que, en opinión de los investigadores, impediría la participación en el estudio (p. ej., tratamiento actual para el cáncer). b) Diagnóstico previo de etiología monogénica de diabetes tipo 2 como MODY (diabetes de inicio en la madurez en la juventud) o diabetes secundaria (uso de esteroides, enfermedad de Cushing, acromegalia). c) Antecedentes cardiovasculares significativos. d) Antecedentes de hemoglobinopatías (anemia de células falciformes o talasemias, anemia sideroblástica). e) Antecedentes de enfermedad renal inestable o rápidamente progresiva. f) Antecedentes de abuso de alcohol o drogas. g) Trastorno psiquiátrico o cognitivo que, en opinión de los investigadores, limitará la capacidad del paciente para cumplir con los medicamentos del estudio y el control. h) Administración de cualquier otro fármaco del estudio o participación en un ensayo de investigación clínica dentro de los 30 días posteriores a la inscripción planificada para este estudio (o un período más largo si lo dictan las autoridades reguladoras locales). i) Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda hacer que el sujeto no pueda completar el estudio o pueda representar un riesgo significativo para el sujeto. j) Individuos inmunocomprometidos tales como sujetos que han sido sometidos a un trasplante de órganos o sujetos diagnosticados con el virus de la inmunodeficiencia humana. k) Sujetos en un programa de pérdida de peso comercial con pérdida de peso continua, o en un programa de ejercicio intensivo.

3. Hallazgos de exámenes físicos y de laboratorio a) Glucosa plasmática en ayunas (FPG) > 255 mg/dL (14.2 mmol/L) en la selección excluirá al paciente. b) Cetoacidosis diabética (CAD) dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio 1) Excepciones de la enfermedad de destino a) Uso actual de los siguientes medicamentos: i) Seis meses: insulina. ii) Cuatro meses: tiazolidinedionas. iii) Dos meses: cualquier otro tratamiento antidiabético iv) Cualquier uso previo de inhibidores de DPP4 y/o miméticos de incretina b) Uso actual de medicamentos recetados o de venta libre para bajar de peso y su uso dentro de los 3 meses posteriores a la selección.

2) Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

a) Comorbilidad significativa que, en opinión de los investigadores, impediría la participación en el estudio (p. ej., tratamiento actual para el cáncer). b) Diagnóstico previo de etiología monogénica de diabetes tipo 2 como MODY (diabetes de inicio en la madurez en la juventud) o diabetes secundaria (uso de esteroides, enfermedad de Cushing, acromegalia). c) Antecedentes cardiovasculares significativos. d) Antecedentes de hemoglobinopatías (anemia de células falciformes o talasemias, anemia sideroblástica). e) Antecedentes de enfermedad renal inestable o rápidamente progresiva. f) Antecedentes de abuso de alcohol o drogas. g) Trastorno psiquiátrico o cognitivo que, en opinión de los investigadores, limitará la capacidad del paciente para cumplir con los medicamentos del estudio y el control. h) Administración de cualquier otro fármaco del estudio o participación en un ensayo de investigación clínica dentro de los 30 días posteriores a la inscripción planificada para este estudio (o un período más largo si lo dictan las autoridades reguladoras locales). i) Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda hacer que el sujeto no pueda completar el estudio o pueda representar un riesgo significativo para el sujeto. j) Individuos inmunocomprometidos tales como sujetos que han sido sometidos a un trasplante de órganos o sujetos diagnosticados con el virus de la inmunodeficiencia humana. k) Sujetos en un programa de pérdida de peso comercial con pérdida de peso continua, o en un programa de ejercicio intensivo. 3) Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

1. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) > 255 mg/dL (14,2 mmol/L) en la selección
2. Cetoacidosis diabética (CAD) dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio (la CAD puede ocurrir como un signo de presentación de diabetes tipo 2 en la juventud).
3. Función renal anormal, que se define como una tasa de depuración de creatinina anormal según lo determinado por la fórmula de Schwartz

La exclusión de la participación en el estudio se aplicará a la tasa de filtración glomerular calculada < 80 ml/min/1,73 m2 (1,33 ml/s). d) Presencia de uno o más de los siguientes: anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), autoanticuerpo contra las células de los islotes (ICA), anticuerpos contra la proteína tipo tirosina fosfatasa (IA-2). e) Enfermedad hepática activa y/o función hepática significativamente anormal definida como aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 2 veces los límites superiores de lo normal, y/o bilirrubina sérica total > 2,0 mg/dL. f) Antecedentes de evidencia serológica positiva de enfermedad hepática infecciosa actual, incluidos anti-HAV (IgM), HbsAg o anti-HCV. Se pueden incluir pacientes que puedan tener anti HBs positivo aislado. g) Anemia de cualquier etiología definida como hemoglobina ≤ 10,7 g/dL (107 g/L) para mujeres y ≤ 11,3 g/dL (113 g/L) para hombres. h) Un valor anormal de TSH en la selección se evaluará adicionalmente mediante T4 libre. Se excluirán los sujetos con un T4 anormal. i) Creatinina quinasa (CK) ≥ 3 X LSN. j) Anomalías clínicamente significativas (CS) en cualquier análisis de laboratorio previo a la aleatorización o ECG que, en opinión del investigador, impediría la aleatorización. 4) Alergias y reacciones adversas a medicamentos

1. Sujetos que tienen contraindicaciones para la terapia como se describe en el Folleto del investigador de Saxagliptina o en el prospecto de metformina local.
2. Sujetos con contraindicaciones conocidas para la terapia DPP-IV. 5) Terapias y/o Medicamentos Prohibidos

a) Exclusiones del uso de esteroides: i) Excluidos: uso de corticosteroides orales o parenterales dentro de los 3 meses ii) Permitidos: corticosteroides inhalados para el asma y corticosteroides tópicos si se limitan a un área de superficie menor. b) Uso de cualquier otro medicamento antihiperglucémico (que no sea metformina o insulina, según corresponda para el rescate glucémico) después de entrar en el período inicial de placebo. c) Tratamiento previo con saxagliptina. d) Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se indica en la Sección 3.4. Los sujetos que suspendan la medicación prohibida antes de la participación en el estudio deben someterse a un período de lavado adecuado antes de la visita 1. e) Tratamiento de la diabetes o uso de medicamentos para bajar de peso f) Tratamiento actual con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (en países donde se requeriría un ajuste de dosis por la etiqueta de saxagliptina). 6) Sexo y Estado Reproductivo

a) Embarazada, prueba de embarazo en suero positiva, planeando quedar embarazada durante los ensayos clínicos o amamantando. 7) Otros Criterios de Exclusión

1. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
2. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
3. Empleados de BMS, AstraZeneca (AZ), o sus familiares.