Estudo para avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética da saxagliptina como monoterapia em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino elegíveis se 10 anos de idade, até 17 anos e 32 semanas de idade no momento da randomização, diagnosticados como portadores de diabetes tipo 2 antes da inscrição no estudo.
• HbA1c ≥7,0% e ≤10,5%
• Peso corporal ≥ 30 kg.
• IMC > percentil 85

Idade e estado reprodutivo a) As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem usar um método anticoncepcional aceitável para evitar a gravidez durante o estudo e por até 4 semanas após a última dose do produto experimental de maneira que o risco de gravidez é minimizada. A decisão sobre os métodos apropriados para prevenir a gravidez deve ser determinada por discussões entre o investigador e o sujeito do estudo.

b) WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do produto experimental. c) As mulheres não devem estar amamentando. d) Homens férteis sexualmente ativos devem usar controle de natalidade eficaz se suas parceiras forem WOCBP.

Critério de exclusão:

1. Exceções de doença-alvo

   a) Uso atual dos seguintes medicamentos para tratamento de diabetes, ou uso dentro do prazo especificado antes da triagem para o estudo: i) Seis meses: insulina. ii) Quatro meses: tiazolidinedionas. iii) Dois meses: qualquer outro tratamento antidiabético iv) Qualquer uso anterior de inibidor de DPP4 e/ou miméticos de incretina b) Uso atual de medicamentos prescritos ou não para perda de peso e seu uso dentro de 3 meses após a triagem.

2. Histórico médico e doenças concomitantes

   a) Comorbidade significativa que, na opinião dos investigadores, impediria a participação no estudo (por exemplo, tratamento atual para câncer). b) Diagnóstico prévio de etiologia monogênica do diabetes tipo 2, como MODY (diabetes com início na maturidade na juventude) ou diabetes secundário (uso de esteroides, doença de Cushing, acromegalia). c) Histórico cardiovascular significativo. d) História de hemoglobinopatias (anemia falciforme ou talassemias, anemia sideroblástica). e) História de doença renal instável ou rapidamente progressiva. f) História de abuso de álcool ou drogas. g) Distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que, na opinião dos investigadores, limitará a capacidade do paciente de cumprir os medicamentos e o monitoramento do estudo. h) Administração de qualquer outro medicamento do estudo ou participação em um estudo de pesquisa clínica dentro de 30 dias da inscrição planejada para este estudo (ou um período mais longo, se ditado pelas autoridades reguladoras locais). i) Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa tornar o sujeito incapaz de concluir o estudo ou representar um risco significativo para o sujeito. j) Indivíduos imunocomprometidos, como indivíduos submetidos a transplante de órgãos ou indivíduos diagnosticados com o vírus da imunodeficiência humana. k) Indivíduos em um programa comercial de perda de peso com perda de peso contínua ou em um programa de exercícios intensivos.

3. Achados de exames físicos e laboratoriais a) A glicemia de jejum (FPG) > 255 mg/dL (14,2 mmol/L) na triagem excluirá o paciente. b) Cetoacidose diabética (CAD) dentro de 6 meses após a entrada no estudo1) Exceções da doença-alvo a) Uso atual dos seguintes medicamentos: i) Seis meses: insulina. ii) Quatro meses: tiazolidinedionas. iii) Dois meses: qualquer outro tratamento antidiabético iv) Qualquer uso anterior de inibidor de DPP4 e/ou miméticos de incretina b) Uso atual de medicamentos prescritos ou não para perda de peso e seu uso dentro de 3 meses após a triagem.

2) Histórico médico e doenças concomitantes

a) Comorbidade significativa que, na opinião dos investigadores, impediria a participação no estudo (por exemplo, tratamento atual para câncer). b) Diagnóstico prévio de etiologia monogênica do diabetes tipo 2, como MODY (diabetes com início na maturidade na juventude) ou diabetes secundário (uso de esteroides, doença de Cushing, acromegalia). c) Histórico cardiovascular significativo. d) História de hemoglobinopatias (anemia falciforme ou talassemias, anemia sideroblástica). e) História de doença renal instável ou rapidamente progressiva. f) História de abuso de álcool ou drogas. g) Distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que, na opinião dos investigadores, limitará a capacidade do paciente de cumprir os medicamentos e o monitoramento do estudo. h) Administração de qualquer outro medicamento do estudo ou participação em um estudo de pesquisa clínica dentro de 30 dias da inscrição planejada para este estudo (ou um período mais longo, se ditado pelas autoridades reguladoras locais). i) Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa tornar o sujeito incapaz de concluir o estudo ou representar um risco significativo para o sujeito. j) Indivíduos imunocomprometidos, como indivíduos submetidos a transplante de órgãos ou indivíduos diagnosticados com o vírus da imunodeficiência humana. k) Indivíduos em um programa comercial de perda de peso com perda de peso contínua ou em um programa de exercícios intensivos. 3) Achados de exames físicos e laboratoriais

1. Glicose plasmática em jejum (FPG) > 255 mg/dL (14,2 mmol/L) na triagem
2. Cetoacidose diabética (CAD) dentro de 6 meses após a entrada no estudo (a CAD pode ocorrer como um sinal de apresentação de diabetes tipo 2 na juventude).
3. Função renal anormal, que é definida como uma taxa de depuração de creatinina anormal, conforme determinado pela Fórmula de Schwartz

A exclusão da participação no estudo será aplicada à taxa de filtração glomerular calculada < 80 mL/min/1,73m2 (1,33 mL/s). d) Presença de um ou mais dos seguintes: anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD), autoanticorpo contra ilhotas (ICA), anticorpos contra proteína tipo tirosina fosfatase (IA-2). e) Doença hepática ativa e/ou função hepática anormal significativa definida como Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 2 vezes os limites superiores do normal e/ou bilirrubina total sérica > 2,0 mg/dL. f) Histórico de evidência sorológica positiva de doença hepática infecciosa atual, incluindo anti-HAV (IgM), HbsAg ou anti-HCV. Podem ser incluídos pacientes que possam ter isolado anti-HBs positivo. g) Anemia de qualquer etiologia definida como hemoglobina ≤ 10,7 g/dL (107 g/L) para mulheres e ≤ 11,3 g/dL (113 g/L) para homens. h) Um valor anormal de TSH na triagem será posteriormente avaliado por T4 livre. Indivíduos com T4 anormal serão excluídos. i) Creatinina quinase (CK) ≥ 3 X LSN. j) Anormalidades clinicamente significativas (CS) em quaisquer análises laboratoriais pré-randomização ou ECG que, na opinião do investigador, impediriam a randomização. 4) Alergias e Reações Adversas a Medicamentos

1. Indivíduos que têm contra-indicações para a terapia, conforme descrito na Brochura do Investigador de Saxagliptina ou na bula da metformina local.
2. Indivíduos com contra-indicações conhecidas à terapia DPP-IV. 5) Terapias e/ou Medicamentos Proibidos

a) Exclusões de uso de esteróides: i) Excluído: uso de corticosteróides orais ou parenterais dentro de 3 meses ii) Permitido: corticosteróides inalatórios para asma e corticosteróides tópicos se limitados a uma área de superfície menor. b) Uso de qualquer outra medicação anti-hiperglicêmica (exceto metformina ou insulina conforme aplicável para resgate glicêmico) após a entrada no período de introdução do placebo. c) Tratamento prévio com saxagliptina. d) Indivíduos tomando medicamentos proibidos conforme listado na Seção 3.4. Os indivíduos que interromperem a medicação proibida antes da participação no estudo devem passar por um período de eliminação adequado antes da visita 1. e) Tratamento de diabetes ou uso de medicamentos para perda de peso f) Tratamento atual com inibidores potentes do CYP3A4/5 (em países onde o ajuste de dose seria necessário por o rótulo da saxagliptina). 6) Sexo e Estado Reprodutivo

a) Grávida, teste de gravidez soropositivo, planejando engravidar durante os ensaios clínicos ou amamentando. 7) Outros Critérios de Exclusão

1. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
2. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).
3. Funcionários da BMS, AstraZeneca (AZ) ou seus familiares.