Estudio de fase 1 de búsqueda de dosis de L19TNFα más melfalán usando perfusión aislada de miembros inferiores (ILP) en sujetos con melanoma en tránsito en estadio III/IV

Criterios de inclusión:

1. Sujetos mayores de 18 años.
2. Melanoma en tránsito en estadio III/IV confirmado histológica o citológicamente de la extremidad inferior distal al vértice del triángulo femoral
3. Estado funcional ECOG ≤ 2.
4. Los sujetos deben tener al menos una lesión unidimensional clínicamente medible según lo definido por los criterios RECIST (consulte la Sección 8). Esta lesión no debe haber sido irradiada dentro de las cuatro semanas durante tratamientos anteriores.
5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L y hemoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
6. Todos los efectos adversos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia previa (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia) deben haberse resuelto a ≤ Grado 1, excepto transaminasas hepáticas elevadas que se consideran asociadas con infiltración tumoral (ver a continuación) (clasificadas de acuerdo con National Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto del Cáncer [NCI], versión 3.0 [CTCAE, v.3.0].
7. Fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN) y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL a menos que el tumor afecte al hígado, en cuyo caso la transaminasa se permiten niveles de hasta 5 x LSN.
8. Creatinina ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina en 24 h ≥ 60 ml/min.
9. Prueba negativa para infección aguda o crónica con el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana 1 o 2.
10. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil en la visita de selección.
11. Compromiso del sujeto de practicar un método anticonceptivo médicamente apropiado/aceptable (p. ej., hormonal, condones u otros controles de barrera adecuados, dispositivo anticonceptivo intrauterino o esterilización) a partir de la visita de selección y continuando hasta 3 meses después del tratamiento con el fármaco del estudio
12. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. mujeres lactantes
2. Presencia de infecciones activas (p. que requieren terapia antimicrobiana) u otra enfermedad grave concurrente que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
3. Enfermedad autoinmune activa.

4. Enfermedad cardiaca manifestada por cualquiera de los siguientes:

   • > Insuficiencia cardíaca de grado II, calificada según los criterios de la New York Heart Association (NYHA).
   • Angina de pecho inestable
   • Síndromes coronarios agudos o subagudos, incluido el infarto de miocardio, ocurridos 1 año antes del tratamiento del estudio
   • Arritmia que necesita tratamiento continuo
   • Fracción de eyección menor que el límite inferior normal institucional según lo evaluado por ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multigated (MUGA)
5. Hipertensión no controlada.
6. Antecedentes de claudicación o enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad pulmonar crónica con PFT inferior al 50 % previsto para la edad.
8. Enfermedad cerebrovascular sintomática.
9. Enfermedad de úlcera péptica activa.
10. Infección concurrente de VIH.
11. Retinopatía diabética severa.
12. Cirugía mayor o traumatismo en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Hipersensibilidad al melfalán o TNFα u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa.
14. Quimioterapia, radioterapia o terapia con un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
15. Cualquier terapia regional en la extremidad afectada dentro de los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Exposición in vivo previa a anticuerpos monoclonales para terapia biológica en las 6 semanas previas a la administración del tratamiento del estudio.
17. Factores de crecimiento o agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días previos a la administración del tratamiento del estudio.
18. El sujeto requiere o está tomando corticosteroides u otros fármacos inmunosupresores a largo plazo. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir las reacciones de hipersensibilidad aguda no se considera un criterio de exclusión.
19. Participación en otro ensayo clínico de intervención durante la participación en este ensayo.
20. Cualquier condición que a juicio del Investigador pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio.