Исследование фазы 1 по подбору дозы L19TNFα плюс мелфалан с использованием изолированной перфузии нижних конечностей (ИЛП) у субъектов с нетранзитной меланомой стадии III/IV

Критерии включения:

1. Субъекты в возрасте >18 лет.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная транзиторная меланома III/IV стадии нижних конечностей дистальнее вершины бедренного треугольника
3. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
4. Субъекты должны иметь как минимум одно одномерное клинически измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST (см. Раздел 8). Это поражение не должно подвергаться облучению в течение четырех недель во время предыдущих процедур.
5. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л, тромбоцитов ≥ 100 x 109/л и гемоглобина (Hb) ≥ 9,5 г/дл.
6. Все острые побочные эффекты (за исключением алопеции) любого предшествующего лечения (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию) должны быть разрешены до степени ≤ 1, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз, которое, как считается, связано с инфильтрацией опухоли (см. Институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений, версия 3.0 [CTCAE, v.3.0].
7. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением случаев поражения печени опухолью, в этом случае трансаминаза допустимы уровни до 5 x ULN.
8. Креатинин ≤ 1,5 ВГН или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
9. Отрицательный результат теста на острую или хроническую инфекцию вирусом гепатита В или С или вирусом иммунодефицита человека 1 или 2.
10. Отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста на скрининговом визите.
11. Приверженность субъекта применять приемлемый с медицинской точки зрения/приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональный, презервативы или другие адекватные барьерные меры, внутриматочное противозачаточное устройство или стерилизация), начиная с визита для скрининга и продолжая до 3 месяцев после лечения исследуемым препаратом
12. Возможность предоставить письменное информированное согласие
13. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Кормящие женщины
2. Наличие активных инфекций (например, требующие антимикробной терапии) или другое тяжелое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергло бы субъекта неоправданному риску или помешало бы исследованию.
3. Активное аутоиммунное заболевание.

4. Заболевание сердца, проявляющееся любым из следующих признаков:

   • > Сердечная недостаточность II степени в соответствии с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   • Нестабильная стенокардия
   • Острые или подострые коронарные синдромы, включая инфаркт миокарда, развившиеся за 1 год до начала исследуемого лечения
   • Аритмия, требующая постоянного лечения
   • Фракция выброса меньше установленного нижнего предела нормы по оценке с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиограммы.
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
6. Перемежающаяся хромота или ишемическая болезнь периферических сосудов в анамнезе (степень IIb-IV).
7. Хроническая обструктивная болезнь легких или другое хроническое заболевание легких с PFT менее 50% по сравнению с возрастом.
8. Симптоматическое цереброваскулярное заболевание.
9. Активная язвенная болезнь.
10. Сопутствующая инфекция ВИЧ.
11. Тяжелая диабетическая ретинопатия.
12. Серьезное хирургическое вмешательство или травма в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
13. Повышенная чувствительность к мелфалану или TNFα или другим внутривенно вводимым человеческим белкам/пептидам/антителам.
14. Химиотерапия, лучевая терапия или терапия исследуемым агентом в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
15. Любая регионарная терапия пораженной конечности в течение 2 месяцев до начала исследуемого лечения.
16. Предыдущее воздействие моноклональных антител для биологической терапии in vivo за 6 недель до назначения исследуемого лечения.
17. Факторы роста или иммуномодулирующие агенты в течение 7 дней до введения исследуемого препарата.
18. Субъект нуждается или принимает кортикостероиды или другие иммунодепрессанты в течение длительного времени. Ограниченное использование кортикостероидов для лечения или профилактики острых реакций гиперчувствительности не считается критерием исключения.
19. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании во время участия в этом исследовании.
20. Любые условия, которые, по мнению Исследователя, могут препятствовать соблюдению протокола исследования.