Phase-1-Dosisfindungsstudie von L19TNFα plus Melphalan unter Verwendung isolierter Perfusion der unteren Extremitäten (ILP) bei Patienten mit Intransit-Melanom im Stadium III/IV

Einschlusskriterien:

1. Probanden im Alter von >18 Jahren.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Intransit-Melanom im Stadium III/IV der unteren Extremität distal der Spitze des Femurdreiecks
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
4. Die Probanden müssen mindestens eine eindimensionale klinisch messbare Läsion gemäß den RECIST-Kriterien aufweisen (siehe Abschnitt 8). Diese Läsion darf bei früheren Behandlungen innerhalb von vier Wochen nicht bestrahlt worden sein.
5. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L und Hämoglobin (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
6. Alle akuten Nebenwirkungen (ausgenommen Alopezie) einer vorherigen Therapie (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) müssen auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme erhöhter Lebertransaminasen, die vermutlich mit einer Tumorinfiltration verbunden sind (siehe unten) (abgestuft nach National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0 [CTCAE, v.3.0].
7. Alkalische Phosphatase (AP), Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, es sei denn, die Leber ist durch den Tumor betroffen, in diesem Fall die Transaminase Werte bis zum 5-fachen des ULN sind zulässig.
8. Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
9. Negativer Test auf akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder C-Virus oder dem humanen Immundefizienzvirus 1 oder 2.
10. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening-Besuch.
11. Verpflichtung des Probanden zur Anwendung einer medizinisch angemessenen/akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung (z. B. Hormone, Kondome oder andere geeignete Barrierekontrollen, intrauterine Verhütungsmittel oder Sterilisation), beginnend mit dem Screening-Besuch und bis 3 Monate nach der Behandlung mit dem Studienmedikament
12. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
13. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Stillende Frauen
2. Vorliegen aktiver Infektionen (z.B. (die eine antimikrobielle Therapie erfordert) oder eine andere schwere Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde.
3. Aktive Autoimmunerkrankung.

4. Herzerkrankung, die sich durch eines der folgenden Symptome manifestiert:

   • > Herzinsuffizienz Grad II, bewertet nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA).
   • Instabile Angina pectoris
   • Akute oder subakute Koronarsyndrome, einschließlich Myokardinfarkt, die ein Jahr vor der Studienbehandlung auftraten
   • Arrhythmie, die eine kontinuierliche Behandlung erfordert
   • Ejektionsfraktion kleiner als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts, beurteilt durch Multigated Radionuklid Angiography (MUGA) Scan oder Echokardiogramm
5. Unkontrollierter Bluthochdruck.
6. Vorgeschichte von Claudicatio oder ischämischer peripherer Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
7. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder andere chronische Lungenerkrankung mit PFTs von weniger als 50 % des vorhergesagten Alters.
8. Symptomatische zerebrovaskuläre Erkrankung.
9. Aktive Magengeschwürerkrankung.
10. Gleichzeitige Infektion mit HIV.
11. Schwere diabetische Retinopathie.
12. Größere Operation oder Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Überempfindlichkeit gegen Melphalan oder TNFα oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
14. Chemotherapie, Strahlentherapie oder Therapie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
15. Jede regionale Therapie der betroffenen Extremität innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Frühere In-vivo-Exposition gegenüber monoklonalen Antikörpern zur biologischen Therapie in den 6 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
17. Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Wirkstoffe innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
18. Der Proband benötigt oder nimmt langfristig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva ein. Der eingeschränkte Einsatz von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
19. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während der Teilnahme an dieser Studie.
20. Alle Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnten.