Anagrelida Retard vs. Placebo: eficacia y seguridad en pacientes "en riesgo" con trombocitemia esencial (ARETA)

Este es un estudio multicéntrico, fase III, aleatorizado, sujeto y patrocinador ciego, controlado con placebo para determinar el efecto del tratamiento de "Anagrelide retard" en sujetos con Trombocitemia Esencial (ET) en "riesgo definido" (definición de criterios de riesgo: ver Criterios de inclusión Sección 5.1) El estudio está planificado como un procedimiento de 2 etapas según Bauer y Köhne: Después de reclutar a 140 sujetos, se planifica un análisis intermedio con reevaluación del tamaño de la muestra de manera adaptativa.

Dado que el análisis confirmatorio se basará en una evaluación del tiempo transcurrido hasta el evento (es decir, hasta el primer evento clínicamente significativo relacionado con TE), no hay un tiempo de observación estipulado que se aplique de manera idéntica a todos los sujetos. Sin embargo, con un análisis intermedio realizado después de haber reclutado 140 sujetos, que se espera alcanzar después de 1 año, el tiempo de observación estimado para un sujeto en la etapa I también será de aproximadamente 1 año. (Los detalles se explican en la sección "Consideraciones estadísticas").

Los sujetos serán asignados al azar en una proporción de 1:1 a uno de los siguientes dos brazos:

Grupo A: Anagrelida retard Grupo B: Placebo

Se planea una estratificación a priori para el estado mutacional de JAK-2. Con fines exploratorios, se utiliza una estratificación post hoc para obtener resultados ajustados por covariables, para los siguientes otros factores potencialmente predictivos: sexo, edad, Factor V Leiden e IMC.

La dosificación se iniciará con 1 tableta por día durante la semana 1 y se aumentará según la respuesta (reducción de plaquetas) a 2 tabletas en la semana 2. La dosificación se puede aumentar o disminuir aún más según la respuesta plaquetaria en las semanas 3 y 4. Sin embargo, la dosis máxima es de 4 comprimidos (= 8 mg) al día. Después de la semana 4, se debe mantener la dosis máxima para lograr un recuento de plaquetas óptimo (<450 G/L) (para el programa de visitas, consulte el diagrama de flujo del estudio, sección IV).

Para verificar una respuesta al tratamiento, se deben evaluar los recuentos de plaquetas en cada visita. Los valores de recuento de plaquetas se retendrán de los sujetos durante la etapa I o la etapa II, respectivamente. Los sujetos deben aceptar explícitamente este procedimiento mediante la firma del formulario de Consentimiento Informado.

Este es un estudio clínico ciego para el paciente y el patrocinador. El ensayo médico se empaqueta de manera ciega para mantener al paciente inconsciente (cegado) con respecto al grupo de tratamiento real al que fue asignado al azar. Las funciones del patrocinador (incluido el monitor médico, el administrador de farmacovigilancia, el administrador de proyectos clínicos, el administrador de datos del ensayo y el estadístico del ensayo) permanecerán ciegos en el transcurso del estudio hasta que se bloquee la base de datos. El esquema de aleatorización será preparado por un estadístico independiente (que no esté involucrado en el estudio) y se almacenará de forma segura sin acceso a él por parte de las funciones del patrocinador mencionadas anteriormente. El proceso de aleatorización (suministro de la información individual de asignación de medicamentos a los sujetos) lo llevará a cabo un personal capacitado por Harrison, en cumplimiento de los procedimientos para mantener a las otras funciones ciegas sin conocer esta información (cegada). Los sobres de desenmascaramiento, que contienen el código de tratamiento por número de paciente para la identificación del tratamiento en caso de que sea necesario un desenmascaramiento relevante para la seguridad, se almacenarán en el sitio del patrocinador. Al finalizar el estudio, se realizará la verificación del grado de mantenimiento de la persiana comprobando si se han roto los sobres, y quedará debidamente documentada. Si el sobre sellado se rompe para proporcionar identificación de tratamiento, se indicará en el sobre la fecha de romper el código, las iniciales de la persona que rompió el código y el motivo.

Los detalles operativos sobre los procedimientos de cegamiento se describen en las pautas de trabajo pertinentes (Guía de trabajo del estudio ARETA para el personal de idv y Pauta de trabajo del estudio ARETA para Harrison, cada una en su versión actual).

El investigador no estará cegado en este estudio, es decir, en caso de una necesidad médica, el manejo individual del paciente se basará en el conocimiento completo de las intervenciones relacionadas con el ensayo. Para el caso, el patrocinador deberá desenmascarar a un paciente (p. por motivos de seguridad), se utilizarán los sobres mencionados anteriormente (en este apartado).

Solo sujetos sin tratamiento previo, con respecto a medicamentos citorreductores con diagnóstico confirmado de ET (reevaluación centralizada según la OMS, 2008; consulte la Sección 6.2.1) y evaluación del estado de JAK-2 (reevaluación centralizada del estado de JAK-2; consulte la Sección 6.2.2) serán inscritos.

Como se describió anteriormente, la etapa I del estudio se considerará cerrada tan pronto como se hayan reclutado 140 sujetos. La duración de la etapa II depende del resultado de la reevaluación del tamaño de la muestra.

Una vez finalizada la etapa I, las asignaturas de la etapa I entrarán en un período de prórroga por un máximo de tres años.