阿那格雷阻滞剂与安慰剂：原发性血小板增多症“高危”患者的疗效和安全性 (ARETA)
一项 III 期、随机、多中心、受试者和赞助商设盲、安慰剂对照研究，以比较“阿那格雷延缓”与安慰剂在患有原发性血小板增多症的“高危”受试者中的疗效和安全性
这是一项多中心、III 期、随机、受试者和赞助商设盲、安慰剂对照研究，旨在确定“阿那格雷阻滞剂”对处于“确定风险”的原发性血小板增多症 (ET) 受试者的治疗效果（风险标准的定义：参见纳入标准第 5.1 节）根据 Bauer 和 Köhne 的说法，该研究计划分为两个阶段：在招募 140 名受试者后，计划以适应性方式重新评估样本量进行中期分析。
由于验证性分析将基于事件发生时间评估（即 第一次临床显着 ET 相关事件的时间），没有规定的观察时间同样适用于所有受试者。 然而，在招募了 140 名受试者后进行中期分析——预计将在 1 年后达到——第一阶段受试者的估计观察时间也将约为 1 年。 （细节在“统计考虑”部分解释）。
受试者将以 1:1 的比例随机分配到以下两个组之一：
A 组：阿那格雷阻滞剂 B 组：安慰剂
计划对 JAK-2 突变状态进行先验分层。 出于探索性目的，事后分层用于获得协变量调整结果，用于以下其他潜在预测因素：性别、年龄、因子 V Leiden 和 BMI。
第 1 周每天 1 片开始给药，第 2 周根据反应（血小板减少）逐渐增加至 2 片。第 3 周和第 4 周可根据血小板反应进一步增加或减少剂量。 但是，最大剂量为每天 4 片 (=8mg)。 第 4 周后，应维持达到最佳血小板计数 (<450 G/L) 的最大剂量（访问时间表见研究流程图第 IV 部分）。
为验证治疗反应，必须在每次就诊时评估血小板计数。 血小板计数值将分别在第一阶段或第二阶段的持续时间内不提供给受试者。 受试者必须通过签署知情同意书明确同意此程序。
这是一项患者和赞助商双盲临床研究。 试验医疗以盲法包装，以使患者不知道（盲法）他们被随机分配到的实际治疗组。 发起人职能（包括医学监查员、药物警戒经理、临床项目经理、试验数据经理和试验统计学家）在研究过程中保持盲态，直到数据库锁定。 随机方案将由独立的统计学家（未以其他方式参与研究）准备，并将安全存储，上述赞助商职能部门无法访问。 随机化过程（向受试者提供个别药物分配信息）将由 Harrison 训练有素的工作人员执行，并遵守使其他盲化功能不知道该信息（盲化）的程序。 开盲信封包含每个患者编号的治疗代码，用于在需要安全相关的开盲时识别治疗，该信封将存储在申办方的网站上。 在研究结束时，将通过检查信封是否已破损来验证保持盲目程度，并将进行适当记录。 如果密封的信封被破开以提供治疗身份证明，信封上会写明破密码的日期、破密码人的姓名首字母和原因。
相关工作指南（IDV 工作人员 ARETA 研究工作指南和哈里森 ARETA 研究工作指南，均为当前版本）中概述了有关盲法程序的操作细节。
研究者不会在本研究中被蒙蔽，即在医疗需要的情况下，个体患者管理将由对试验相关干预措施的充分了解来驱动。 对于这种情况，发起人将需要对患者进行揭盲（例如 出于安全原因），将使用上述（在本节中）信封。
仅限未接受过治疗的受试者，关于确诊为 ET 的细胞减灭药物（根据 WHO，2008 年的集中重新评估；参见第 6.2.1 节）和 JAK-2 状态评估（JAK-2 状态的集中重新评估；见第 6.2.2 节）将被录取。
如上所述，一旦招募了 140 名受试者，第一阶段研究将被视为结束。 第二阶段的持续时间取决于样本量重新评估的结果。
一旦第一阶段完成，第一阶段的受试者将进入最长三年的延长期。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Donetsk、乌克兰
- Institute of Urgent and Recovery Surgery n.a.
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Khmelnitskiy、乌克兰
- Kmelnitskiy Regional Hospital
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Kiev、乌克兰
- Institute of Haematology and Transfusiology
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Kiev、乌克兰
- Scientific Center of Radiation Medicine AMS of Ukraine
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Lviv、乌克兰
- Lviv Blood Pathology Institute
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Krasnodar、俄罗斯联邦
- State Medical Institution Territorial Clinical
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Moscow、俄罗斯联邦
- Haematology Research Center of RAMS
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St. Petersburg、俄罗斯联邦
- Leningrad Regional Clinical Hospital
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St. Petersburg、俄罗斯联邦
- Russian scientific Research Institute for Hematology and Transfusiology
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St. Petersburg、俄罗斯联邦
- Saint Petersburg State Institution of Healthcare
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Yaroslavl、俄罗斯联邦
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
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Pleven、保加利亚
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Dr Georgi Stranski"
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Plovdiv、保加利亚
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
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Sofia、保加利亚
- Multiprofile Hospital for Active Treatment, "Tokuda Hospital Sofia"
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Sofia、保加利亚
- National Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
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Sofia、保加利亚
- SHAT "Joan Pavel"
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Zagreb、克罗地亚
- Clinical Hospital Dubrava
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Innsbruck、奥地利
- Uniklinik Innsbruck
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Salzburg、奥地利
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Salzburg
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Vienna、奥地利
- Sozialmedizinisches Zentrum Ost
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Vienna、奥地利
- Uniklinik für Innere Medizin I
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Wien、奥地利
- Hanusch Krankenhaus
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Bratislava、斯洛伐克
- University Hospital Bratislava
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Gdansk、波兰
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
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Katowice、波兰
- SP Szpital Kliniczny im. A. Mieleckiego
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Rzeszów、波兰
- Wojewodzki Szpital Specjalistyczny
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Torùn、波兰
- Specjalistyczny Szpital Miejski
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Warsaw、波兰
- Samodzielny Publiczny Centralny Szpital
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Warsaw、波兰
- Klinika Hematologiczna, Instytut Hematologii i Transfuzjologii
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Kaunas、立陶宛
- Kauno Medicinos Universiteto Klinikos
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Klaipeda、立陶宛
- Klaipeda Hospital
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Baia Mare、罗马尼亚
- Clinical County Hospital "Dr. Constantin Opris"
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Bucharest、罗马尼亚
- "Fundeni" Clinical Institute
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Bucharest、罗马尼亚
- "Coltea" Clinic Hospital
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Bucharest、罗马尼亚
- University Emergency Hospital
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Sibiu、罗马尼亚
- Emergency County Clinic Hospital
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Târgu Mureș、罗马尼亚
- Emergency County Hospital Targu Mures
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 愿意并能够在任何研究特定程序之前给予书面知情同意并能够遵守本协议
- 年龄在 18 至 60 岁之间的男性或女性受试者，
- 根据 2008 年 WHO 标准（附录 A）确诊为 ET，包括评估 JAK-2 状态（中央重新评估）。
- 临床或实验室结果证实的 ET 相关事件的易感危险因素的存在：
具有 ET 相关事件潜在风险的受试者的定义：
- 血小板计数 < 1.000 G/L
此外，至少必须满足以下条件之一：
- 受试者年龄在 40 至 60 岁之间或
- 患有 ET 且病程 > 3 年的受试者（ET 的诊断必须至少在 3 年前并在筛选时得到确认）或
具有以下血栓并发症危险因素之一的受试者：
- JAK-2阳性
- 蛋白 C 和/或蛋白 S 缺乏症
- 抗凝血酶 III 缺乏症
- 因子 V Leiden 或凝血酶原突变
- 心血管危险因素：
- 原发性高血压，
- 吸烟（>5 支香烟/天），
- 肥胖（BMI>30），
- 胆固醇（HDL/LDL 比率 < 4），
- 激素替代疗法，
- 荷尔蒙避孕。
排除标准：
- 任何其他骨髓增生性疾病的诊断
- 高危状态（年龄 > 60 岁，血小板计数 ≥ 1.000 G/L，3 个月内血小板计数增加 > 300 G/L，有血栓/出血或缺血并发症史）。
- 继发性血小板增多症的任何已知原因
- 以前或目前使用细胞减灭疗法治疗 ET
- 在过去 3 年内诊断出除 ET 外的任何恶性肿瘤
- 已知或怀疑对研究产品不耐受
- 已知或疑似充血性心力衰竭
- 白细胞≥15克/升
- 严重肾功能损害（肌酐清除率 <30 毫升/分钟）
- 严重肝功能损害（ALT 或 AST > 正常值的 5 倍）
- 具有临床意义的异常实验室值（不包括原发性血小板增多症的标志物）
- 糖尿病控制不佳
- 感染乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病毒
- 有药物/酒精滥用史的受试者（在过去 2 年内）
- 在入组前 6 个月内参加另一项调查研究，或根据当地法规的规定参加更长时间
- 避孕措施不充分的育龄妇女
- 孕妇或哺乳期妇女（在研究治疗开始前 7 天内进行妊娠试验评估）
- 研究者认为可能妨碍理解和给予知情同意或可能阻止受试者完成试验的任何重大精神障碍。
避孕措施不充分的育龄妇女；有生育潜力、接受口服激素避孕并打算参加研究的女性，在研究期间必须采用额外的有效避孕方法；接受研究药物的男性受试者与有生育能力的女性发生性行为，应使用医学上可接受且可靠的避孕方法来预防怀孕。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：阿那格雷阻滞剂
第一周： 1x1 片/天的“Anagrelide retard”（1 片 = 2mg；总剂量 = 2mg/d 将在第 1 周给药。 第 2 周“Anagrelide retard”：第 2 周将根据反应（血小板减少）将剂量逐渐增加至 4 mg/天（=2x1 片剂）。 第 3 周 - 第 4 周“阿那格雷阻滞剂” 在第 3 周和第 4 周，将增加或减少剂量以将血小板维持在正常或接近正常范围。 最大剂量为每天 4 片（=8 毫克阿那格雷）。 维持期“Anagrelide retard” 在维持期（第 2 个月 - 第 12 个月）期间，将治疗剂量调整到能够将血小板计数维持在正常范围内的最高耐受水平。 第 2 个月至第 3 个月：2x1 片/天 第 3 个月至第 6 个月：3x1 片/天 第 6 个月至第 9 个月：4x1 片/天 第 9 个月至第 12 个月：4x1 片/天 |
第一周： 第 1 周将给予 1x1 片/天的“Anagrelide retard”（1 片 = 2mg；总剂量 = 2mg/d）。 第 2 周“Anagrelide retard”：第 2 周将根据反应（血小板减少）将剂量逐渐增加至 4 mg/天（=2x1 片剂）。 第 3 周 - 第 4 周“阿那格雷阻滞剂” 在第 3 周和第 4 周，将增加或减少剂量以将血小板维持在正常或接近正常范围。 最大剂量为每天 4 片（=8 毫克阿那格雷）。 维持期“Anagrelide retard” 在维持期（第 2 个月 - 第 12 个月）期间，将治疗剂量调整到能够将血小板计数维持在正常范围内的最高耐受水平。 |
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安慰剂比较：安慰剂
第一周：
安慰剂： 在第 3 周和第 4 周，最大剂量为每天 4 片。 安慰剂： 为了保证受试者的盲法，受试者服用的安慰剂药片数量在维持期间会有所不同： 第 2 个月至第 3 个月：2x1 片/天 第 3 个月至第 6 个月：3x1 片/天 第 6 个月至第 9 个月：4x1 片/天 第 9 个月至第 12 个月：4x1 片/天 |
第一周：
第 3 周 - 第 4 周 安慰剂： 在第 3 周和第 4 周，最大剂量为每天 4 片。 安慰剂： 为了保证受试者的盲法，受试者服用的安慰剂药片数量在维持期间会有所不同： 第 2 个月至第 3 个月：2x1 片/天 第 3 个月至第 6 个月：3x1 片/天 第 6 个月至第 9 个月：4x1 片/天 第 9 个月至第 12 个月：4x1 片/天 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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到第一个有临床意义的 ET 相关事件的时间
大体时间：2012年初
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2012年初
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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有效性和安全性
大体时间：2013年底
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功效
安全
生活质量：SF-36 |
2013年底
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Barbara Grohmann-Izay, MD、AOP Orphan Pharmaceuticals AG
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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阿那格雷阻滞剂的临床试验
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Bispebjerg HospitalHormone Laboratory, Aker University Hospital, Oslo, Norway未知
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Radboud University Medical Center主动，不招人