Anagrelide Retard vs Placebo : efficacité et innocuité chez les patients « à risque » atteints de thrombocytémie essentielle (ARETA)

Il s'agit d'une étude multicentrique, de phase III, randomisée, à l'insu des sujets et des sponsors, contrôlée par placebo, visant à déterminer l'effet du traitement par "Anagrélide retard" chez des sujets atteints de Thrombocytémie Essentielle (TE) à "risque défini" (définition des critères de risque : voir Critères d'inclusion Section 5.1) L'étude est planifiée comme une procédure en 2 étapes selon Bauer et Köhne : Après le recrutement de 140 sujets, une analyse intermédiaire avec réévaluation de la taille de l'échantillon est planifiée de manière adaptative.

Étant donné que l'analyse de confirmation sera basée sur une évaluation du temps jusqu'à l'événement (c'est-à-dire délai jusqu'au 1er événement lié à la TE cliniquement significatif), il n'y a pas de durée d'observation stipulée s'appliquant de manière identique pour tous les sujets. Or, avec une analyse intermédiaire effectuée après avoir recruté 140 sujets - ce qui devrait être atteint après 1 an - le temps d'observation estimé pour un sujet au stade I sera également d'environ 1 an. (Les détails sont expliqués dans la section "Considérations statistiques").

Les sujets seront randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un des deux bras suivants :

Groupe A : Anagrélide retard Groupe B : Placebo

Une stratification a priori est prévue pour le statut mutationnel JAK-2. À des fins exploratoires, une stratification post hoc est utilisée pour obtenir des résultats ajustés sur les covariables, pour les autres facteurs potentiellement prédictifs suivants : sexe, âge, facteur V Leiden et IMC.

La posologie débutera avec 1 comprimé par jour pendant la semaine 1 et sera augmentée en fonction de la réponse (réduction plaquettaire) jusqu'à 2 comprimés la semaine 2. La posologie peut être encore augmentée ou diminuée en fonction de la réponse plaquettaire aux semaines 3 et 4. Cependant, la dose maximale est de 4 comprimés (= 8 mg) par jour. Après la semaine 4, la dose maximale permettant d'obtenir une numération plaquettaire optimale (< 450 g/l) doit être maintenue (pour le calendrier des visites, voir le diagramme de l'étude, section IV).

Pour vérifier une réponse au traitement, la numération plaquettaire doit être évaluée à chaque visite. Les valeurs de la numération plaquettaire seront retenues pour les sujets pendant la durée de l'étape I ou de l'étape II, respectivement. Les sujets doivent accepter explicitement cette procédure en signant le formulaire de consentement éclairé.

Il s'agit d'une étude clinique à l'insu des patients et des sponsors. L'essai médical est conditionné en aveugle pour que le patient ne soit pas au courant (en aveugle) du groupe de traitement réel dans lequel il a été randomisé. Les fonctions de promoteur (y compris moniteur médical, responsable de la pharmacovigilance, chef de projet clinique, responsable des données d'essai et statisticien de l'essai) restent en aveugle au cours de l'étude jusqu'au verrouillage de la base de données. Le schéma de randomisation sera préparé par un statisticien indépendant (qui n'est pas autrement impliqué dans l'étude) et sera stocké en toute sécurité sans y avoir accès par les fonctions de sponsor mentionnées ci-dessus. Le processus de randomisation (fourniture des informations individuelles sur l'allocation des médicaments aux sujets) sera effectué par un personnel formé par Harrison, dans le respect des procédures visant à maintenir les autres fonctions en aveugle ignorantes de ces informations (en aveugle). Les enveloppes de levée de l'aveugle, qui contiennent le code de traitement par numéro de patient pour l'identification du traitement au cas où une levée de l'aveugle pertinente pour la sécurité serait nécessaire, seront stockées sur le site du promoteur. A la fin de l'étude, une vérification de l'étendue de l'entretien du store en vérifiant si les enveloppes ont été brisées, aura lieu et sera correctement documentée. Si l'enveloppe scellée est brisée pour fournir l'identification du traitement, la date à laquelle le code a été brisé, les initiales de la personne qui a brisé le code et la raison seront indiqués sur l'enveloppe.

Les détails opérationnels sur les procédures de mise en aveugle sont décrits dans les directives de travail pertinentes (directive de travail de l'étude ARETA pour le personnel d'idv et directive de travail de l'étude ARETA pour Harrison, chacune dans sa version actuelle).

L'investigateur ne sera pas mis en aveugle dans cette étude, c'est-à-dire qu'en cas de besoin médical, la prise en charge individuelle du patient sera guidée par la pleine connaissance des interventions liées à l'essai. Dans ce cas, le promoteur devra lever l'aveugle d'un patient (par ex. pour des raisons de sécurité), les enveloppes mentionnées ci-dessus (dans cette section) seront utilisées.

Seuls les sujets naïfs de traitement, en ce qui concerne les médicaments cytoréducteurs avec diagnostic confirmé de TE (réévaluation centralisée selon l'OMS, 2008 ; voir section 6.2.1) et évaluation du statut JAK-2 (réévaluation centralisée du statut JAK-2 ; voir Section 6.2.2) seront inscrits.

Comme décrit ci-dessus, la phase I de l'étude sera considérée comme clôturée dès que 140 sujets auront été recrutés. La durée de l'étape II dépend du résultat de la réévaluation de la taille de l'échantillon.

Une fois le stade I terminé, les sujets du stade I entreront dans une période de prolongation d'une durée maximale de trois ans.