Anagrelid Retard vs. Placebo: Wirksamkeit und Sicherheit bei „Risiko“-Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ARETA)

Dies ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die von Probanden und Sponsoren verblindet ist, um den Behandlungseffekt von „Anagrelid retard“ bei Probanden mit essenzieller Thrombozythämie (ET) mit „definiertem Risiko“ zu bestimmen (Definition der Risikokriterien: s Einschlusskriterien Abschnitt 5.1) Die Studie ist als 2-stufiges Verfahren nach Bauer und Köhne geplant: Nach Rekrutierung von 140 Probanden ist eine Zwischenanalyse mit Neubewertung der Stichprobengröße adaptiv geplant.

Da die Bestätigungsanalyse auf einer Time-to-Event-Bewertung basiert (d. h. Zeit bis zum 1. klinisch signifikanten ET-bezogenen Ereignis) gibt es keine vorgeschriebene Beobachtungszeit, die für alle Probanden identisch gilt. Bei einer Zwischenauswertung nach Rekrutierung von 140 Probanden, die voraussichtlich nach 1 Jahr erreicht sein wird, beträgt die geschätzte Beobachtungszeit für einen Probanden im Stadium I jedoch ebenfalls etwa 1 Jahr. (Einzelheiten werden im Abschnitt „Statistische Betrachtungen“ erläutert).

Die Probanden werden im Verhältnis 1:1 in einen der folgenden beiden Arme randomisiert:

Gruppe A: Anagrelid retard Gruppe B: Placebo

Für den JAK-2-Mutationsstatus ist eine A-priori-Stratifizierung geplant. Zu explorativen Zwecken wird eine Post-hoc-Stratifizierung verwendet, um korvariatbereinigte Ergebnisse für die folgenden anderen potenziell prädiktiven Faktoren zu erhalten: Geschlecht, Alter, Faktor-V-Leiden und BMI.

Die Dosierung beginnt mit 1 Tablette pro Tag in Woche 1 und wird je nach Ansprechen (Thrombozytenreduktion) auf 2 Tabletten in Woche 2 titriert. Die Dosierung kann je nach Ansprechen der Thrombozyten in Woche 3 und 4 weiter erhöht oder verringert werden. Die maximale Dosis beträgt jedoch 4 Tabletten (= 8 mg) pro Tag. Nach Woche 4 sollte die maximale Dosis zum Erreichen optimaler Thrombozytenzahlen (< 450 G/l) beibehalten werden (Besuchsplan siehe Studienflussdiagramm, Abschnitt IV).

Um ein Ansprechen auf die Behandlung zu verifizieren, müssen die Thrombozytenzahlen bei jedem Besuch bestimmt werden. Die Thrombozytenzahlwerte werden den Probanden für die Dauer von Stufe I bzw. Stufe II vorenthalten. Die Probanden müssen diesem Verfahren ausdrücklich zustimmen, indem sie die Einwilligungserklärung unterschreiben.

Dies ist eine patienten- und sponsorenblinde klinische Studie. Das Studienarzneimittel ist verblindet verpackt, um den Patienten gegenüber der tatsächlichen Behandlungsgruppe, der er randomisiert wurde, nicht bewusst (verblindet) zu machen. Die Sponsorenfunktionen (u. a. medizinischer Monitor, Pharmakovigilanz-Manager, klinischer Projektmanager, Studiendatenmanager und Studienstatistiker) bleiben im Studienverlauf bis zur Datenbanksperre verblindet. Das Randomisierungsschema wird von einem unabhängigen Statistiker (der ansonsten nicht an der Studie beteiligt ist) erstellt und sicher gespeichert, ohne dass die oben genannten Sponsorfunktionen darauf zugreifen können. Der Prozess der Randomisierung (Bereitstellung der individuellen Arzneimittelzuteilungsinformationen an die Probanden) wird von einem geschulten Personal von Harrison durchgeführt, wobei die Verfahren eingehalten werden, um die anderen verblindeten Funktionen von diesen Informationen nicht in Kenntnis zu setzen (verblindet). Entblindungsumschläge, die den Behandlungscode pro Patientennummer zur Identifizierung der Behandlung enthalten, falls eine sicherheitsrelevante Entblindung erforderlich ist, werden beim Sponsor aufbewahrt. Am Ende der Studie erfolgt eine Überprüfung des Umfangs der Aufrechterhaltung der Blindheit durch Überprüfung, ob die Umschläge gebrochen wurden, und wird ordnungsgemäß dokumentiert. Wenn der versiegelte Umschlag zur Identifizierung der Behandlung aufgebrochen wird, werden das Datum des Brechens des Codes, die Initialen der Person, die den Code geknackt hat, und der Grund auf dem Umschlag angegeben.

Die operativen Details zu den Verblindungsverfahren sind in den jeweiligen Arbeitsrichtlinien (ARETA Study Working Guideline für idv-Mitarbeiter und ARETA Study Working Guideline für Harrison, jeweils in ihrer aktuellen Fassung) beschrieben.

Der Prüfarzt wird in dieser Studie nicht verblindet, d. h. im Falle einer medizinischen Notwendigkeit wird das individuelle Patientenmanagement durch die vollständige Kenntnis der studienbezogenen Interventionen vorangetrieben. Für den Fall muss der Sponsor einen Patienten entblinden (z. aus Sicherheitsgründen) werden die oben genannten (in diesem Abschnitt) Umschläge verwendet.

Nur behandlungsnaive Probanden in Bezug auf zytoreduktive Medikamente mit bestätigter ET-Diagnose (zentralisierte Neubewertung gemäß WHO, 2008; siehe Abschnitt 6.2.1) und Beurteilung des JAK-2-Status (zentralisierte Neubewertung des JAK-2-Status; siehe Abschnitt 6.2.2) eingeschrieben werden.

Wie oben beschrieben, gilt Phase I der Studie als abgeschlossen, sobald 140 Probanden rekrutiert wurden. Die Dauer der Stufe II hängt vom Ergebnis der Neubewertung des Stichprobenumfangs ab.

Nach Abschluss der Stufe I treten die Probanden der Stufe I in eine Verlängerungsphase von maximal drei Jahren ein.