Anagrelide retard vs. placebo: werkzaamheid en veiligheid bij risicopatiënten met essentiële trombocytose (ARETA)

Dit is een multicenter, fase III, gerandomiseerde, subject- en sponsorgeblindeerde, placebogecontroleerde studie om het behandelingseffect van "Anagrelide retard" te bepalen bij proefpersonen met essentiële trombocytemie (ET) met een "gedefinieerd risico" (definitie van risicocriteria: zie Opnamecriteria Sectie 5.1) Het onderzoek is gepland als een procedure in 2 fasen volgens Bauer en Köhne: Na rekrutering van 140 proefpersonen wordt een tussentijdse analyse met herbeoordeling van de steekproefomvang gepland op een adaptieve manier.

Aangezien de bevestigende analyse gebaseerd zal zijn op een time-to-event-evaluatie (d.w.z. tijd tot het eerste klinisch significante ET-gerelateerde voorval), is er geen vastgestelde observatietijd die voor alle proefpersonen identiek geldt. Maar met een tussentijdse analyse die wordt uitgevoerd nadat 140 proefpersonen zijn gerekruteerd - wat naar verwachting na 1 jaar zal worden bereikt - zal de geschatte observatietijd voor een proefpersoon in stadium I ook ongeveer 1 jaar zijn. (Details worden uitgelegd in de sectie "Statistische overwegingen").

Proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar een van de volgende twee armen:

Groep A: Anagrelide retard Groep B: Placebo

Een a priori stratificatie is gepland voor de JAK-2-mutatiestatus. Voor verkennende doeleinden wordt een post hoc stratificatie gebruikt voor het verkrijgen van covariaat gecorrigeerde resultaten voor de volgende andere potentieel voorspellende factoren: geslacht, leeftijd, Factor V Leiden en BMI.

De dosering zal worden gestart met 1 tablet per dag gedurende week 1 en zal worden getitreerd op basis van de respons (reductie van het aantal bloedplaatjes) tot 2 tabletten in week 2. De dosering kan verder worden verhoogd of verlaagd op basis van de respons op de bloedplaatjes in week 3 en 4. De maximale dosis is echter 4 tabletten (=8 mg) per dag. Na week 4 moet de maximale dosis worden aangehouden om een ​​optimaal aantal bloedplaatjes te bereiken (<450 G/L) (voor bezoekschema zie studiestroomschema sectie IV).

Om een ​​respons op de behandeling te verifiëren, moet het aantal bloedplaatjes bij elk bezoek worden geëvalueerd. De waarden van het aantal bloedplaatjes worden aan de proefpersonen onthouden voor de duur van respectievelijk stadium I of stadium II. De proefpersonen moeten expliciet akkoord gaan met deze procedure door het Informed Consent-formulier te ondertekenen.

Dit is een patiënt- en sponsorgeblindeerd klinisch onderzoek. Het onderzoeksmedicijn is geblindeerd verpakt om de patiënt onwetend (geblindeerd) te houden ten opzichte van de daadwerkelijke behandelingsgroep waarnaar ze werden gerandomiseerd. De sponsorfuncties (inclusief medische monitor, geneesmiddelenbewakingsmanager, klinische projectmanager, onderzoeksdatamanager en proefstatisticus) blijven tijdens het onderzoek geblindeerd totdat de database wordt vergrendeld. Het randomiseringsschema zal worden opgesteld door een onafhankelijke statisticus (niet anderszins betrokken bij het onderzoek) en zal veilig worden opgeslagen zonder toegang daartoe door de bovengenoemde sponsorfuncties. Het proces van randomisatie (verschaffing van de individuele informatie over de toewijzing van medicijnen aan de proefpersonen) zal worden uitgevoerd door getraind personeel van Harrison, in overeenstemming met de procedures om de andere geblindeerde functies onwetend te houden van deze informatie (geblindeerd). Ontblindingsenveloppen, die de behandelingscode per patiëntnummer bevatten voor identificatie van de behandeling in het geval dat een veiligheidsrelevante ontblinding nodig is, zullen worden bewaard op de site van de sponsor. Aan het einde van het onderzoek zal verificatie van de mate van onderhoud van de blindering plaatsvinden door te controleren of de enveloppen zijn gebroken en correct worden gedocumenteerd. Als de verzegelde envelop wordt verbroken om de behandeling te identificeren, worden de datum van het breken van de code, de initialen van de persoon die de code heeft gebroken en de reden vermeld op de envelop.

De operationele details van de verblindingsprocedures staan ​​beschreven in de relevante werkrichtlijnen (ARETA Studiewerkrichtlijn voor idv-medewerkers en ARETA Studiewerkrichtlijn voor Harrison, elk in hun huidige versie).

De onderzoeker zal in deze studie niet blind zijn, d.w.z. in het geval van een medische behoefte zal het individuele patiëntenbeheer worden gestuurd door de volledige kennis van de aan het onderzoek gerelateerde interventies. Voor het geval zal de sponsor een patiënt moeten deblinderen (bijv. om veiligheidsredenen) worden de bovengenoemde (in deze sectie) enveloppen gebruikt.

Alleen behandelingsnaïeve patiënten, met betrekking tot cytoreductieve geneesmiddelen met bevestigde diagnose van ET (gecentraliseerde herevaluatie volgens de WHO, 2008; zie paragraaf 6.2.1) en beoordeling van de JAK-2-status (gecentraliseerde herevaluatie van de JAK-2-status; zie paragraaf 6.2.2) worden ingeschreven.

Zoals hierboven beschreven, wordt fase I van het onderzoek als afgesloten beschouwd zodra er 140 proefpersonen zijn geworven. De duur van fase II hangt af van het resultaat van de herbeoordeling van de steekproefomvang.

Als fase I is afgerond, gaan fase I-vakken een verlengingsperiode in van maximaal drie jaar.