Сравнение анагрелида ретард и плацебо: эффективность и безопасность у пациентов из группы риска с эссенциальной тромбоцитемией (ARETA)

Это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, в котором участвуют испытуемые и спонсоры, для определения лечебного эффекта «Анагрелида ретард» у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) с «установленным риском» (определение критериев риска: см. Критерии включения Раздел 5.1) Исследование запланировано как двухэтапная процедура в соответствии с Бауэром и Кёне: после набора 140 субъектов планируется промежуточный анализ с повторной оценкой размера выборки адаптивным образом.

Поскольку подтверждающий анализ будет основываться на оценке времени до события (т. время до 1-го клинически значимого события, связанного с ЭТ), не существует установленного времени наблюдения, одинаково применяемого для всех субъектов. Тем не менее, с промежуточным анализом, проводимым после набора 140 субъектов, который, как ожидается, будет достигнут через 1 год, расчетное время наблюдения для субъекта на стадии I также составит около 1 года. (Подробности объясняются в разделе «Статистические соображения»).

Субъекты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из следующих двух групп:

Группа A: Анагрелид ретард Группа B: Плацебо

Планируется априорная стратификация мутационного статуса JAK-2. В исследовательских целях используется апостериорная стратификация для получения результатов, скорректированных по ковариациям, для следующих других потенциально прогностических факторов: пол, возраст, фактор V Лейдена и ИМТ.

Дозировка будет начинаться с 1 таблетки в день в течение 1-й недели и будет титроваться в зависимости от ответа (снижение тромбоцитов) до 2 таблеток на 2-й неделе. Дозировка может быть дополнительно увеличена или уменьшена в зависимости от реакции тромбоцитов на 3-й и 4-й неделе. Однако максимальная доза составляет 4 таблетки (=8 мг) в день. После 4-й недели следует поддерживать максимальную дозу для достижения оптимального количества тромбоцитов (<450 г/л) (график посещений см. в блок-схеме исследования в разделе IV).

Для проверки ответа на лечение количество тромбоцитов необходимо оценивать при каждом посещении. Значения числа тромбоцитов будут скрыты от субъектов на протяжении стадии I или стадии II соответственно. Субъекты должны явно согласиться с этой процедурой, подписав форму информированного согласия.

Это клиническое исследование, слепое для пациентов и спонсоров. Пробный медицинский пакет упаковывается слепым образом, чтобы пациент не знал (слепой) о фактической группе лечения, в которую он был рандомизирован. Функции спонсора (включая медицинского монитора, менеджера по фармаконадзору, руководителя клинического проекта, менеджера данных исследования и специалиста по статистике исследования) остаются вслепую в ходе исследования до блокировки базы данных. Схема рандомизации будет подготовлена ​​независимым статистиком (не участвующим в исследовании иным образом) и будет храниться в безопасном месте без доступа к ней со стороны упомянутых выше функций спонсора. Процесс рандомизации (предоставление субъектам индивидуальной информации о распределении лекарств) будет выполняться обученным персоналом Harrison в соответствии с процедурами, чтобы другие функции, работающие вслепую, не знали об этой информации (вслепую). Конверты с расшифровкой, которые содержат код лечения для каждого номера пациента для идентификации лечения в случае, когда потребуется расшифровка, имеющая отношение к безопасности, будут храниться на сайте спонсора. В конце исследования будет проведена проверка степени сохранения жалюзи путем проверки того, не были ли нарушены конверты, и это будет должным образом задокументировано. Если запечатанный конверт будет взломан для идентификации лечения, на конверте будет указана дата взлома кода, инициалы лица, взломавшего код, и причина.

Операционные детали процедур маскирования изложены в соответствующих рабочих руководствах (Рабочее руководство по исследованию ARETA для персонала idv и Рабочее руководство по исследованию ARETA для Харрисона, каждое в своей текущей версии).

Исследователь не будет ослеплен в этом исследовании, т. е. в случае медицинской необходимости индивидуальное ведение пациентов будет основываться на полном знании вмешательств, связанных с исследованием. В этом случае спонсору необходимо будет разблокировать пациента (например, из соображений безопасности) будут использоваться вышеупомянутые (в этом разделе) конверты.

Только субъекты, ранее не получавшие лечение циторедуктивными препаратами, с подтвержденным диагнозом ЭТ (централизованная переоценка в соответствии с ВОЗ, 2008; см. Раздел 6.2.1) и оценкой статуса JAK-2 (централизованная переоценка статуса JAK-2; см. раздел 6.2.2).

Как описано выше, этап I исследования будет считаться завершенным, как только будет набрано 140 субъектов. Продолжительность этапа II зависит от результата повторной оценки размера выборки.

После завершения этапа I для субъектов этапа I будет продлен период максимум на три года.