Anagrelide Retard vs. placebo: skuteczność i bezpieczeństwo u „zagrożonych” pacjentów z nadpłytkowością samoistną (ARETA)

Jest to wieloośrodkowe badanie III fazy, randomizowane, zaślepione przez uczestników i sponsorów, kontrolowane placebo, mające na celu określenie efektu leczenia „Anagrelide retard” u pacjentów z nadpłytkowością samoistną (ET) z „określonym ryzykiem” (definicja kryteriów ryzyka: zob. Kryteria włączenia Sekcja 5.1) Badanie jest planowane jako procedura dwuetapowa według Bauera i Köhne: Po rekrutacji 140 osób, w sposób adaptacyjny planowana jest analiza tymczasowa z ponowną oceną wielkości próby.

Ponieważ analiza potwierdzająca będzie oparta na ocenie czasu do wystąpienia zdarzenia (tj. czas do pierwszego istotnego klinicznie zdarzenia związanego z ET), nie ma ustalonego czasu obserwacji, który byłby identyczny dla wszystkich pacjentów. Jednak biorąc pod uwagę tymczasową analizę przeprowadzaną po zrekrutowaniu 140 osób – co ma nastąpić po 1 roku – szacowany czas obserwacji osoby na etapie I również wyniesie około 1 roku. (Szczegóły wyjaśniono w sekcji „Uwagi statystyczne”).

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z dwóch następujących grup:

Grupa A: Anagrelid retard Grupa B: Placebo

Planuje się stratyfikację a priori dla statusu mutacji JAK-2. Do celów eksploracyjnych stosuje się stratyfikację post hoc w celu uzyskania wyników skorygowanych o współzmienne dla następujących innych potencjalnie predykcyjnych czynników: płeć, wiek, czynnik V Leiden i BMI.

Dawkowanie rozpocznie się od 1 tabletki na dobę w 1. tygodniu i będzie stopniowo zwiększane w zależności od odpowiedzi (zmniejszenie liczby płytek krwi) do 2 tabletek w 2. tygodniu. Dawkowanie można dalej zwiększać lub zmniejszać w zależności od odpowiedzi płytek krwi w 3. i 4. tygodniu. Jednak maksymalna dawka to 4 tabletki (=8mg) na dobę. Po 4. tygodniu należy utrzymać maksymalną dawkę pozwalającą na osiągnięcie optymalnej liczby płytek krwi (<450 G/l) (harmonogram wizyt, patrz schemat badania, punkt IV).

Aby zweryfikować odpowiedź na leczenie, podczas każdej wizyty należy oceniać liczbę płytek krwi. Wartości liczby płytek krwi nie będą podawane pacjentom odpowiednio na czas trwania etapu I lub etapu II. Osoby badane muszą wyraźnie wyrazić zgodę na tę procedurę, podpisując formularz świadomej zgody.

Jest to badanie kliniczne zaślepione przez pacjenta i sponsora. Próbny lek jest pakowany w sposób zaślepiony, aby pacjent był nieświadomy (zaślepiony) co do faktycznej grupy terapeutycznej, do której został losowo przydzielony. Funkcje sponsora (m.in. monitor medyczny, kierownik ds. nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, kierownik projektu klinicznego, kierownik danych badania i statystyk badania) pozostają zaślepione w trakcie badania do momentu zablokowania bazy danych. Schemat randomizacji zostanie przygotowany przez niezależnego statystyka (niezaangażowanego w inny sposób w badanie) i będzie bezpiecznie przechowywany bez dostępu do niego przez funkcje sponsora, o których mowa powyżej. Proces randomizacji (dostarczanie podmiotom informacji o przydziale poszczególnych leków) zostanie przeprowadzony przez personel przeszkolony przez firmę Harrison, zgodnie z procedurami mającymi na celu utrzymywanie innych zaślepionych funkcji w nieświadomości tych informacji (zaślepienie). Koperty z odślepieniem, które zawierają kod zabiegu przy numerze pacjenta w celu identyfikacji zabiegu w przypadku konieczności odślepienia ze względów bezpieczeństwa, będą przechowywane w siedzibie sponsora. Na koniec badania nastąpi weryfikacja stopnia utrzymania rolety poprzez sprawdzenie, czy koperty nie zostały zerwane i zostanie odpowiednio udokumentowana. Jeżeli zapieczętowana koperta zostanie rozerwana w celu identyfikacji zabiegu, na kopercie zostanie umieszczona data złamania kodu, inicjały osoby, która złamała kod oraz przyczyna.

Szczegóły operacyjne dotyczące procedur zaślepiania przedstawiono w odpowiednich wytycznych roboczych (Wytyczne robocze dotyczące badania ARETA dla personelu idv oraz Wytyczne robocze dotyczące badania ARETA dla Harrisona, każdy w aktualnej wersji).

W tym badaniu badacz nie zostanie zaślepiony, tj. w przypadku potrzeby medycznej indywidualne postępowanie z pacjentem będzie oparte na pełnej wiedzy na temat interwencji związanych z badaniem. W tym przypadku sponsor będzie musiał odślepić pacjenta (np. ze względów bezpieczeństwa) użyte zostaną wyżej wymienione (w tej sekcji) koperty.

Tylko osoby wcześniej nieleczone, w odniesieniu do leków cytoredukcyjnych z potwierdzonym rozpoznaniem ET (scentralizowana ponowna ocena wg WHO, 2008; patrz rozdział 6.2.1) i ocena statusu JAK-2 (scentralizowana ponowna ocena statusu JAK-2; patrz Sekcja 6.2.2) zostaną zapisane.

Jak opisano powyżej, I etap badania zostanie uznany za zamknięty, gdy tylko zostanie zrekrutowanych 140 osób. Czas trwania II etapu zależy od wyniku ponownej oceny liczebności próby.

Po zakończeniu etapu I, uczestnicy etapu I wejdą w okres przedłużenia na maksymalnie trzy lata.