Anagrelide Retard vs. Placebo: efficacia e sicurezza nei pazienti "a rischio" con trombocitemia essenziale (ARETA)

Questo è uno studio multicentrico, di fase III, randomizzato, soggetto e sponsor in cieco, controllato con placebo per determinare l'effetto del trattamento con "Anagrelide retard" in soggetti con trombocitemia essenziale (TE) a "rischio definito" (definizione dei criteri di rischio: vedere Criteri di inclusione Sezione 5.1) Lo studio è pianificato come una procedura in 2 fasi secondo Bauer e Köhne: dopo il reclutamento di 140 soggetti, viene pianificata un'analisi ad interim con rivalutazione della dimensione del campione in modo adattivo.

Poiché l'analisi di conferma si baserà su una valutazione del tempo all'evento (ad es. tempo al 1° evento clinicamente significativo correlato a ET), non esiste un tempo di osservazione stabilito che si applichi in modo identico a tutti i soggetti. Tuttavia, con un'analisi ad interim eseguita dopo aver reclutato 140 soggetti - che dovrebbe essere raggiunto dopo 1 anno - il tempo di osservazione stimato per un soggetto in fase I sarà anch'esso di circa 1 anno. (I dettagli sono spiegati nella sezione "Considerazioni statistiche").

I soggetti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 a uno dei seguenti due bracci:

Gruppo A: Anagrelide retard Gruppo B: Placebo

È prevista una stratificazione a priori per lo stato mutazionale JAK-2. A scopo esplorativo viene utilizzata una stratificazione post hoc per ottenere risultati aggiustati per covariata, per i seguenti altri fattori potenzialmente predittivi: sesso, età, Fattore V Leiden e BMI.

Il dosaggio inizierà con 1 compressa al giorno per la settimana 1 e sarà titolato in base alla risposta (riduzione delle piastrine) a 2 compresse nella settimana 2. Il dosaggio può essere ulteriormente aumentato o ridotto in base alla risposta piastrinica nella settimana 3 e 4. Tuttavia, la dose massima è di 4 compresse (= 8 mg) al giorno. Dopo la settimana 4, deve essere mantenuta la dose massima per ottenere una conta piastrinica ottimale (<450 G/L) (per il programma delle visite vedere la sezione IV del diagramma di flusso dello studio).

Per verificare una risposta al trattamento, la conta piastrinica deve essere valutata ad ogni visita. I valori della conta piastrinica saranno trattenuti dai soggetti per la durata rispettivamente dello stadio I o dello stadio II. I soggetti devono acconsentire esplicitamente a questa procedura firmando il modulo di consenso informato.

Questo è uno studio clinico in cieco con pazienti e sponsor. Il trial medico è confezionato in modo cieco per mantenere il paziente all'oscuro (cieco) nei confronti dell'effettivo gruppo di trattamento a cui è stato randomizzato. Le funzioni di sponsor (tra cui monitor medico, responsabile della farmacovigilanza, responsabile del progetto clinico, responsabile dei dati della sperimentazione e statistico della sperimentazione) rimangono in cieco nel corso dello studio fino al blocco del database. Lo schema di randomizzazione sarà preparato da uno statistico indipendente (non altrimenti coinvolto nello studio) e sarà archiviato in modo sicuro senza alcun accesso ad esso da parte delle funzioni di sponsor sopra menzionate. Il processo di randomizzazione (fornitura ai soggetti delle informazioni di assegnazione del farmaco individuale) sarà effettuato da uno staff addestrato da Harrison, in aderenza alle procedure per mantenere le altre funzioni in cieco all'oscuro di queste informazioni (in cieco). Le buste per lo smascheramento, che contengono il codice del trattamento per numero di paziente per l'identificazione del trattamento nel caso in cui sia necessario uno smascheramento rilevante per la sicurezza, saranno conservate presso il sito dello sponsor. Al termine dello studio avverrà la verifica dell'entità del mantenimento della cieca mediante verifica dell'eventuale rottura delle buste, che verrà opportunamente documentata. Se la busta sigillata verrà rotta per fornire l'identificazione del trattamento, la data di decifrazione del codice, le iniziali della persona che ha decifrato il codice e il motivo saranno indicati sulla busta.

I dettagli operativi sulle procedure di blinding sono delineati nelle relative linee guida di lavoro (Linee guida di lavoro dello studio ARETA per il personale idv e Linee guida di lavoro dello studio ARETA per Harrison, ciascuna nella sua versione attuale).

L'investigatore non sarà cieco in questo studio, vale a dire in caso di necessità medica la gestione del paziente individuale sarà guidata dalla piena conoscenza degli interventi relativi allo studio. Per il caso, lo sponsor dovrà sbloccare un paziente (ad es. per motivi di sicurezza), verranno utilizzate le buste sopra menzionate (in questa sezione).

Solo soggetti naïve al trattamento, rispetto ai farmaci citoriduttivi con diagnosi confermata di TE (rivalutazione centralizzata secondo OMS, 2008; vedere Sezione 6.2.1) e valutazione dello stato JAK-2 (rivalutazione centralizzata dello stato JAK-2; vedere Sezione 6.2.2) saranno iscritti.

Come sopra descritto, la fase I dello studio sarà considerata chiusa non appena saranno stati reclutati 140 soggetti. La durata della fase II dipende dal risultato della rivalutazione della dimensione del campione.

Una volta terminata la fase I, i soggetti della fase I entreranno in un periodo di estensione per un massimo di tre anni.