Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de reslizumab en pacientes con asma eosinofílica

Comparador de placebos: Placebo

Placebo administrado por vía intravenosa una vez cada 4 semanas (+-7 días) para un total de 13 dosis.

Droga: Placebo

El placebo correspondiente (tampón de acetato de sacarosa), administrado por vía intravenosa (iv) una vez cada 4 semanas para un total de 13 dosis.

Experimental: Reslizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg administrado por vía intravenosa una vez cada 4 semanas (+-7 días) para un total de 13 dosis.

Droga: Reslizumab

A los pacientes se les administró reslizumab por vía intravenosa durante 15 a 30 minutos en una dosis de 3,0 mg/kg al inicio y una vez cada 4 semanas con respecto al inicio durante 48 semanas para un total de 13 dosis.

Otros nombres:

• Cinquil
• anticuerpo monoclonal humanizado
• CEP-38072

Frecuencia de exacerbaciones clínicas del asma (EAC) durante 12 meses de tratamiento

Un evento de exacerbación se consideró un CAE si el paciente cumplía uno o ambos de los criterios enumerados a continuación y esto se corroboró con al menos otra medición para indicar el empeoramiento de los signos y síntomas clínicos del asma:

• uso de corticosteroides sistémicos o un aumento en el uso de tratamiento con corticosteroides inhalados durante 3 o más días; o un aumento de 2 veces o más durante al menos 3 días o más para los pacientes que ya toman corticosteroides.
• tratamiento de emergencia relacionado con el asma, como una visita no programada al consultorio del médico oa la sala de emergencias para un tratamiento con nebulizador u otro tratamiento urgente para prevenir el empeoramiento de los síntomas del asma, o una hospitalización relacionada con el asma.

Los CAE fueron adjudicados por un comité para asegurar la consistencia. La tasa de CAE ajustada y los intervalos de confianza se basaron en el modelo de regresión binomial negativa ajustado por factores de estratificación.

Los resultados se ofrecen como medias ajustadas.

Frecuencia de cada uno de los dos criterios para las exacerbaciones clínicas del asma (CAE)

Un evento de exacerbación se consideró un CAE si el paciente cumplía uno o ambos de los criterios enumerados a continuación y esto se corroboró con al menos otra medición para indicar el empeoramiento de los signos y síntomas clínicos del asma:

• uso de corticosteroides sistémicos o un aumento en el uso de tratamiento con corticosteroides inhalados durante 3 o más días; o un aumento de 2 veces o más durante al menos 3 días o más para los pacientes que ya toman corticosteroides.
• tratamiento de emergencia relacionado con el asma, como una visita no programada al consultorio del médico o a la sala de emergencias para un tratamiento con nebulizador u otro tratamiento urgente para prevenir el empeoramiento de los síntomas del asma, o una hospitalización relacionada con el asma El comité adjudicó los CAE para garantizar la coherencia.

La tasa de CAE ajustada y los intervalos de confianza para los dos criterios se basaron en el modelo de regresión binomial negativa ajustado por factores de estratificación.

Los resultados se ofrecen como medias ajustadas.

Cambio desde el inicio en el cuestionario de calidad de vida del asma (AQLQ) hasta la semana 16

El AQLQ es un instrumento de 32 ítems administrado como autoevaluación (Juniper et al 1992). El cuestionario se divide en 4 dominios: limitación de actividad, síntomas, función emocional y estímulos ambientales. Se pidió a los pacientes que recordaran sus experiencias durante las últimas 2 semanas y que respondieran a cada pregunta en una escala de 7 puntos (1 = deterioro grave, 7 = sin deterioro). La puntuación general de AQLQ es la media de las 32 respuestas. Cinco de las preguntas de actividad eran "específicas del paciente", lo que significa que cada paciente identificó y calificó 5 actividades en las que el asma limitaba al paciente; estas 5 actividades se identificaron en la primera visita y se retuvieron para todas las visitas de seguimiento posteriores.

El cambio positivo de las puntuaciones iniciales indica una mejora en la calidad de vida.

Cambio desde el inicio en el Cuestionario de control del asma (ACQ) durante 16 semanas usando un modelo mixto para medidas repetidas

El ACQ es un instrumento de 7 ítems que mide el control del asma (Juniper et al 1999). Seis preguntas son autoevaluaciones; el séptimo ítem, completado por un miembro del personal del estudio, es el resultado de la medición del FEV1 del paciente. Cada ítem tiene 7 posibles respuestas en una escala de 0 a 6, y la puntuación total es la media de todas las respuestas (la escala total es, por tanto, 0-6). Una puntuación más alta es una indicación de un peor control del asma. El ACQ promedio durante el tratamiento (semanas 4, 8, 12 y 16) se estimó utilizando un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) con efectos fijos (tratamiento, factores de estratificación, sexo, visita, interacción de tratamiento y visita), covariables (altura, valor de referencia) y el paciente como efecto aleatorio para las mediciones repetidas.

El cambio negativo de las puntuaciones iniciales indica una mejora en el control del asma.

Cambio desde el inicio en el índice de utilidad de síntomas de asma (ASUI) durante 16 semanas utilizando un modelo mixto para medidas repetidas

El ASUI es un instrumento de 11 elementos diseñado para evaluar la frecuencia y la gravedad de los síntomas del asma y los efectos secundarios, ponderados según las preferencias del paciente (Revicki et al 1998). ASUI es una puntuación de utilidad que varía de 0 a 1, donde los valores más altos indican un mejor control del asma; información obtenida del cuestionario sobre los síntomas del asma.

El ASUI promedio durante el tratamiento (semanas 4, 8, 12 y 16) se estimó utilizando un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) con efectos fijos (tratamiento, factores de estratificación, sexo, visita, interacción de tratamiento y visita), covariables (altura, valor basal) y paciente como efecto aleatorio de las mediciones repetidas.

El cambio positivo de los valores iniciales indica una mejoría en los síntomas del asma. La información se obtuvo del cuestionario sobre los síntomas del asma.

Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en la semana 16

FEV1 es una medida estándar del movimiento de aire en los pulmones de pacientes con asma obtenida a partir de pruebas de función pulmonar. Es el volumen de aire espirado en el primer segundo de una espiración forzada utilizando un espirómetro.

El cambio positivo de las puntuaciones iniciales indica una mejora en el control del asma.

Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) durante 16 semanas utilizando un modelo mixto para medidas repetidas

FEV1 es una medida estándar del movimiento de aire en los pulmones de pacientes con asma obtenida a partir de pruebas de función pulmonar. Es el volumen de aire espirado en el primer segundo de una espiración forzada utilizando un espirómetro. Durante el estudio (semanas 4, 8, 12 y 16), el valor promedio utilizó un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) con grupo de tratamiento, visita, interacción entre tratamiento y visita, y factores de estratificación como efectos fijos y participante como efecto aleatorio. Las covariables para los valores de referencia también se incluyeron en el modelo; para los análisis de las pruebas de función pulmonar, también se incluyeron covariables para la altura y el sexo.

El cambio positivo de las puntuaciones iniciales indica una mejora en el control del asma.

Estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la primera exacerbación clínica del asma (CAE)

Un evento de exacerbación se consideró un CAE si el paciente cumplía uno o ambos de los criterios enumerados a continuación y esto se corroboró con al menos otra medición para indicar el empeoramiento de los signos y síntomas clínicos del asma:

• uso de corticosteroides sistémicos o un aumento en el uso de tratamiento con corticosteroides inhalados durante 3 o más días; o un aumento de 2 veces o más durante al menos 3 días o más para los pacientes que ya toman corticosteroides.
• tratamiento de emergencia relacionado con el asma, como una visita no programada al consultorio del médico oa la sala de emergencias para un tratamiento con nebulizador u otro tratamiento urgente para prevenir el empeoramiento de los síntomas del asma, o una hospitalización relacionada con el asma.

Los CAE fueron adjudicados por un comité para asegurar la consistencia. Las distribuciones se compararon mediante una prueba de rango logarítmico estratificada por el uso inicial de corticosteroides orales (sí o no) y la región geográfica (EE. UU. u otro).

Cambio desde el inicio en el uso de agonistas beta de acción corta (SABA) durante 16 semanas usando un modelo mixto para medidas repetidas

SABA se utilizan para el alivio rápido de los síntomas del asma. Para medir el uso de SABA, en cada visita clínica se pidió a los pacientes que recordaran su uso de la terapia SABA en los últimos 3 días de la visita programada. Si se confirmaba el uso, se registraba el número de bocanadas utilizadas. A los fines de los resúmenes, se evaluó un uso diario promedio dividiendo el número total de bocanadas registradas durante 3 días por 3.

El uso promedio de SABA durante el tratamiento (semanas 4, 8, 12 y 16) se estimó utilizando un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) con efectos fijos (tratamiento, factores de estratificación, sexo, visita, interacción de tratamiento y visita), covariables (altura, valor inicial) y paciente como efecto aleatorio para las mediciones repetidas.

El cambio negativo de las puntuaciones iniciales indica una mejora en el control del asma.

Cambio desde el inicio en el recuento de eosinófilos en sangre durante 16 semanas y 52 semanas utilizando un modelo mixto para medidas repetidas

Los recuentos de eosinófilos en sangre se midieron utilizando un hemograma completo estándar (CBC) con análisis de sangre diferencial. Se cegaron los resultados de todos los análisis de sangre diferenciales realizados después de la aleatorización.

El recuento promedio de eosinófilos durante el tratamiento se estimó utilizando un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) con efectos fijos (tratamiento, factores de estratificación, sexo, visita, interacción de tratamiento y visita), covariables (altura, valor inicial) y paciente. como el efecto aleatorio para las mediciones repetidas. El valor de 'más de 16 semanas' utilizó datos de las semanas 4, 8, 12 y 16. El valor 'más de 52 semanas' usó todos los puntos de tiempo del estudio enumerados en el campo Marco de tiempo.

El cambio negativo de los valores iniciales se correlaciona con la reducción de la gravedad del asma.

Participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento TEAE)

Un evento adverso (EA) se definió en el protocolo como cualquier evento médico adverso que se desarrolla o empeora en gravedad durante la realización de un estudio clínico y no necesariamente tiene una relación causal con el fármaco del estudio. El investigador calificó la gravedad en una escala de leve, moderada y grave, siendo grave = incapacidad para realizar las actividades habituales. El investigador determinó la relación de EA con el tratamiento. Los AA graves incluyen la muerte, un evento adverso que pone en peligro la vida, la hospitalización como paciente hospitalizado o la prolongación de la hospitalización existente, una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita o un defecto de nacimiento, O un evento médico importante que puso en peligro al paciente y requirió intervención médica para prevenir el resultados graves enumerados anteriormente.

Participantes con valores de laboratorio anormales potencialmente clínicamente significativos (PCS) emergentes del tratamiento

Los datos representan participantes con química sérica, hematología (excepto valores de eosinófilos) y valores de análisis de orina anormales potencialmente clínicamente significativos (PCS).

Criterios de significación:

• Nitrógeno ureico en sangre: >=10,71 milimoles por litro
• Creatinina: >=177 μmol/L
• Urato: M>=625, F>=506 μmol/L
• Aspartato aminotransferasa (AST): >=3*límite superior de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT): >=3*LSN
• GGT = gamma-glutamil transpeptidasa: >= 3*LSN
• Bilirrubina total: >=34,2 μmol/L
• Glóbulos blancos (bajo): <=3.0*10^9/L
• Glóbulos blancos (alto): >=20*10^9/L
• Hemoglobina (edad >=18 años): M<=115, F<=95 g/dL
• Hematocrito (edad >=18 años): M<0,37, F<0,32 L/L
• Eosinófilos/leucocitos: >=10,0%
• Plaquetas: <=75*10^9/L
• Neutrófilos: <=1.0*10^9/L
• Análisis de orina: sangre, cetonas, glucosa y proteínas: >= aumento de 2 unidades desde el inicio

Participantes con valores de signos vitales potencialmente clínicamente significativos (PCS) emergentes del tratamiento

Los datos representan participantes con valores de signos vitales potencialmente clínicamente significativos (PCS).

Criterios de significación

• Pulso sentado (alto): >100 y aumento de >= 30 latidos/minuto
• Presión arterial sistólica sentado (baja): <90 y disminución de >= 30 mmHg
• Presión arterial sistólica sentado (alta): >160 y aumento de >= 30 mmHg
• Presión arterial diastólica sentado (baja): <50 y disminución de >=12 mmHg (si 12-17 años: <55 y disminución de >=12 mmHg 0
• Presión arterial diastólica sentado (alta): >100 y aumento de >=12 mmHg
• Frecuencia respiratoria (baja): <6 respiraciones/minuto
• Frecuencia respiratoria (alta): >24 y aumento de >=10 respiraciones/minuto
• Temperatura corporal (baja): <35,8° Celsius
• Temperatura corporal (alta): >=38.1 y aumento de >=1.1° Celsius

Participantes con un estado positivo de anticuerpos antireslizumab durante el estudio

Se ofrecen recuentos de participantes con una respuesta positiva de anticuerpos antidrogas (ADA) durante el tratamiento para el brazo de tratamiento experimental. Se recogieron muestras de sangre para determinar los ADA antes de la infusión del fármaco del estudio.