Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti reslizumabu u pacientů s eozinofilním astmatem

Komparátor placeba: Placebo

Placebo podávané intravenózně jednou za 4 týdny (+-7 dní) v celkovém počtu 13 dávek.

Lék: Placebo

Odpovídající placebo (acetát sacharózový pufr), podávané intravenózně (iv) jednou za 4 týdny, celkem 13 dávek.

Experimentální: Reslizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg podávaný intravenózně jednou za 4 týdny (+-7 dní) v celkovém počtu 13 dávek.

Lék: Reslizumab

Pacientům byl podáván intravenózně po dobu 15 až 30 minut reslizumab v dávce 3,0 mg/kg na začátku a jednou za 4 týdny vzhledem k výchozí hodnotě po dobu 48 týdnů, celkem 13 dávek.

Ostatní jména:

• Cinquil
• humanizovaná monoklonální protilátka
• CEP-38072

Frekvence klinických exacerbací astmatu (CAE) během 12 měsíců léčby

Exacerbační příhoda byla považována za CAE, pokud pacient splnil jedno nebo obě z níže uvedených kritérií a toto bylo potvrzeno alespoň 1 dalším měřením, které indikovalo zhoršení klinických příznaků a symptomů astmatu:

• užívání systémové léčby nebo zvýšení užívání inhalačních kortikosteroidů po dobu 3 nebo více dnů; nebo zvýšení 2 nebo vícekrát po dobu alespoň 3 nebo více dnů u pacientů, kteří již kortikosteroidy užívají.
• pohotovostní léčba související s astmatem, jako je neplánovaná návštěva lékařské ordinace nebo pohotovostní místnosti za účelem léčby nebulizátorem nebo jiné naléhavé léčby, aby se zabránilo zhoršení příznaků astmatu, nebo hospitalizace související s astmatem.

CAE byly posouzeny komisí, aby byla zajištěna konzistentnost. Upravená míra CAE a intervaly spolehlivosti byly založeny na modelu negativní binomické regrese upraveného o stratifikační faktory.

Výsledky jsou nabízeny jako upravené prostředky.

Frekvence každého ze dvou kritérií pro klinické exacerbace astmatu (CAE)

Exacerbační příhoda byla považována za CAE, pokud pacient splnil jedno nebo obě z níže uvedených kritérií a toto bylo potvrzeno alespoň 1 dalším měřením, které indikovalo zhoršení klinických příznaků a symptomů astmatu:

• užívání systémové léčby nebo zvýšení užívání inhalačních kortikosteroidů po dobu 3 nebo více dnů; nebo zvýšení 2 nebo vícekrát po dobu alespoň 3 nebo více dnů u pacientů, kteří již kortikosteroidy užívají.
• naléhavá léčba související s astmatem, jako je neplánovaná návštěva v ordinaci lékaře nebo na pohotovosti kvůli léčbě nebulizátorem nebo jiné naléhavé léčbě, aby se zabránilo zhoršení příznaků astmatu, nebo hospitalizace související s astmatem CAE byly posouzeny komisí, aby byla zajištěna konzistentnost.

Upravená míra CAE a intervaly spolehlivosti pro tato dvě kritéria byly založeny na modelu negativní binomické regrese upraveného o stratifikační faktory.

Výsledky jsou nabízeny jako upravené prostředky.

Změna z výchozí hodnoty v dotazníku kvality života astmatu (AQLQ) na týden 16

AQLQ je 32-položkový nástroj spravovaný jako sebehodnocení (Juniper et al 1992). Dotazník je rozdělen do 4 oblastí: omezení aktivity, symptomy, emoční funkce a podněty prostředí. Pacienti byli požádáni, aby si vzpomněli na své zkušenosti během posledních 2 týdnů a odpověděli na každou otázku na 7bodové škále (1=závažné poškození, 7=žádné poškození). Celkové skóre AQLQ je průměrem všech 32 odpovědí. Pět otázek týkajících se aktivity bylo „specifických pro pacienta“, což znamená, že každý pacient identifikoval a ohodnotil 5 aktivit, ve kterých byl pacient omezen astmatem; těchto 5 aktivit bylo identifikováno při první návštěvě a zachováno pro všechny následné následné návštěvy.

Pozitivní změna od výchozího skóre naznačuje zlepšení kvality života.

Změna od výchozí hodnoty v dotazníku pro kontrolu astmatu (ACQ) za 16 týdnů s použitím smíšeného modelu pro opakovaná měření

ACQ je 7-položkový nástroj, který měří kontrolu astmatu (Juniper et al 1999). Šest otázek je sebehodnocení; sedmá položka, kterou vyplní člen studie, je výsledkem měření FEV1 pacienta. Každá položka má 7 možných odpovědí na stupnici od 0 do 6 a celkové skóre je průměrem všech odpovědí (celková škála je tedy 0-6). Vyšší skóre je známkou horší kontroly astmatu. Průměrná ACQ během léčby (týdny 4, 8, 12 a 16) byla odhadnuta pomocí modelu se smíšeným účinkem pro opakovaná měření (MMRM) s fixními účinky (léčba, stratifikační faktory, pohlaví, návštěva, interakce léčby a návštěvy), kovariáty (výška, základní hodnota) a pacient jako náhodný efekt pro opakovaná měření.

Negativní změna od výchozího skóre ukazuje na zlepšení kontroly astmatu.

Změna indexu užitkovosti symptomů astmatu (ASUI) od výchozí hodnoty za 16 týdnů při použití smíšeného modelu pro opakovaná měření

ASUI je nástroj o 11 položkách určený k hodnocení frekvence a závažnosti příznaků astmatu a vedlejších účinků, vážených podle preferencí pacienta (Revicki et al 1998). ASUI je skóre užitečnosti, které se pohybuje od 0 do 1, přičemž vyšší hodnoty indikují lepší kontrolu astmatu; informace získané z dotazníku o symptomech astmatu.

Průměrná ASUI během léčby (4., 8., 12. a 16. týden) byla odhadnuta pomocí modelu se smíšeným efektem pro opakovaná měření (MMRM) s fixními účinky (léčba, stratifikační faktory, pohlaví, návštěva, interakce léčby a návštěvy), kovariáty (výška, základní hodnota) a pacient jako náhodný efekt pro opakovaná měření.

Pozitivní změna od výchozích hodnot ukazuje na zlepšení příznaků astmatu. Informace byly získány z dotazníku o symptomech astmatu.

Změna objemu nuceného výdechu od základní hodnoty za 1 sekundu (FEV1) v 16. týdnu

FEV1 je standardní měření pohybu vzduchu v plicích pacientů s astmatem získané z plicních funkčních testů. Je to objem vzduchu vydechnutý v první sekundě nuceného výdechu pomocí spirometru.

Pozitivní změna od výchozího skóre ukazuje na zlepšení kontroly astmatu.

Změna objemu nuceného výdechu od základní hodnoty za 1 sekundu (FEV1) za 16 týdnů s použitím smíšeného modelu pro opakovaná opatření

FEV1 je standardní měření pohybu vzduchu v plicích pacientů s astmatem získané z plicních funkčních testů. Je to objem vzduchu vydechnutý v první sekundě nuceného výdechu pomocí spirometru. Během studie (4., 8., 12. a 16. týden) průměrná hodnota používala model se smíšeným efektem pro opakovaná měření (MMRM) s léčebnou skupinou, návštěvou, léčbou a interakcí návštěvy a stratifikačními faktory jako fixními efekty a účastníkem jako náhodným efektem. Do modelu byly také zahrnuty kovarianty pro výchozí hodnoty; pro analýzy plicních funkčních testů byly zahrnuty také kovariáty pro výšku a pohlaví.

Pozitivní změna od výchozího skóre ukazuje na zlepšení kontroly astmatu.

Kaplan-Meierovy odhady doby do první klinické exacerbace astmatu (CAE)

Exacerbační příhoda byla považována za CAE, pokud pacient splnil jedno nebo obě z níže uvedených kritérií a toto bylo potvrzeno alespoň 1 dalším měřením, které indikovalo zhoršení klinických příznaků a symptomů astmatu:

• užívání systémové léčby nebo zvýšení užívání inhalačních kortikosteroidů po dobu 3 nebo více dnů; nebo zvýšení 2 nebo vícekrát po dobu alespoň 3 nebo více dnů u pacientů, kteří již kortikosteroidy užívají.
• pohotovostní léčba související s astmatem, jako je neplánovaná návštěva lékařské ordinace nebo pohotovostní místnosti za účelem léčby nebulizátorem nebo jiné naléhavé léčby, aby se zabránilo zhoršení příznaků astmatu, nebo hospitalizace související s astmatem.

CAE byly posouzeny komisí, aby byla zajištěna konzistentnost. Distribuce byly porovnány log rank testem stratifikovaným podle výchozího použití perorálního kortikosteroidu (ano nebo ne) a zeměpisné oblasti (USA nebo jiné).

Změna od výchozího stavu v užívání krátkodobě působícího beta-agonisty (SABA) po dobu 16 týdnů s použitím smíšeného modelu pro opakovaná opatření

SABA se používají k rychlé úlevě od příznaků astmatu. Pro měření užívání SABA byli pacienti při každé klinické návštěvě požádáni, aby si vzpomněli na své použití terapie SABA během posledních 3 dnů od plánované návštěvy. Pokud bylo použití potvrzeno, byl zaznamenán počet použitých šluků. Pro účely souhrnů byla průměrná denní spotřeba vyhodnocena vydělením celkového počtu šluků zaznamenaných za 3 dny 3.

Průměrné použití SABA během léčby (týdny 4, 8, 12 a 16) bylo odhadnuto pomocí modelu se smíšeným efektem pro opakovaná měření (MMRM) s fixními účinky (léčba, stratifikační faktory, pohlaví, návštěva, interakce léčby a návštěvy), kovariáty (výška, základní hodnota) a pacient jako náhodný efekt pro opakovaná měření.

Negativní změna od výchozího skóre ukazuje na zlepšení kontroly astmatu.

Změna počtu eozinofilů v krvi oproti výchozí hodnotě za 16 týdnů a 52 týdnů při použití smíšeného modelu pro opakovaná měření

Počty eozinofilů v krvi byly měřeny pomocí standardního kompletního krevního obrazu (CBC) s diferenciálním krevním testem. Výsledky všech diferenciálních krevních testů provedených po randomizaci byly zaslepeny.

Průměrný počet eozinofilů během léčby byl odhadnut pomocí modelu smíšeného účinku pro opakovaná měření (MMRM) s fixními účinky (léčba, stratifikační faktory, pohlaví, návštěva, interakce léčby a návštěvy), kovariáty (výška, výchozí hodnota) a pacient jako náhodný efekt pro opakovaná měření. Hodnota „nad 16 týdnů“ používala údaje ze 4., 8., 12. a 16. týdne. Hodnota „nad 52 týdnů“ použila všechny časové body během studie uvedené v poli Časový rámec.

Negativní změna od výchozích hodnot koreluje se sníženou závažností astmatu.

Účastníci s nežádoucími účinky vznikajícími při léčbě TEAE)

Nežádoucí příhoda (AE) byla v protokolu definována jako jakákoliv nežádoucí lékařská událost, která se rozvine nebo zhorší v průběhu provádění klinické studie a nemusí mít nutně kauzální vztah ke studovanému léčivu. Závažnost byla hodnocena zkoušejícím na škále mírná, střední a závažná, přičemž závažná = neschopnost vykonávat obvyklé činnosti. Vztah AE k léčbě byl stanoven výzkumným pracovníkem. Závažné AE zahrnují smrt, život ohrožující nežádoucí příhodu, hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace, přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo neschopnost, vrozenou anomálii nebo vrozenou vadu NEBO důležitou zdravotní událost, která ohrožovala pacienta a vyžadovala lékařský zásah, aby se zabránilo dříve uvedené závažné důsledky.

Účastníci s potenciálně klinicky významnými (PCS) abnormálními laboratorními hodnotami

Data představují účastníky s potenciálně klinicky významnými (PCS) abnormálními biochemickými, hematologickými (kromě hodnot eozinofilů) a hodnotami analýzy moči.

Kritéria významnosti:

• Dusík močoviny v krvi: >=10,71 mmol/l
• Kreatinin: >=177 μmol/L
• Uráty: M>=625, F>=506 μmol/l
• Aspartátaminotransferáza (AST): >=3*horní hranice normálu (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT): >=3*ULN
• GGT = gama-glutamyltranspeptidáza: >= 3*ULN
• Celkový bilirubin: >=34,2 μmol/L
• Bílé krvinky (nízké): <=3,0*10^9/l
• Bílé krvinky (vysoké): >=20*10^9/l
• Hemoglobin (věk >=18 let): M<=115, F<=95 g/dl
• Hematokrit (věk >=18 let): M<0,37, F<0,32 L/L
• Eozinofily/leukocyty: >=10,0 %
• Krevní destičky: <=75*10^9/l
• Neutrofily: <=1,0*10^9/l
• Analýza moči: krev, ketony, glukóza a bílkoviny: zvýšení o >=2 jednotky oproti výchozí hodnotě

Účastníci s hodnotami vitálních funkcí, které se objevily po léčbě, potenciálně klinicky významnými (PCS).

Data představují účastníky s potenciálně klinicky významnými (PCS) hodnotami vitálních funkcí.

Kritéria významnosti

• Pulz vsedě (vysoký): >100 a nárůst >= 30 tepů/minutu
• Systolický krevní tlak v sedě (nízký): <90 a pokles >= 30 mmHg
• Systolický krevní tlak v sedě (vysoký): >160 a zvýšení >= 30 mmHg
• Diastolický krevní tlak vsedě (nízký): <50 a pokles >=12 mmHg (ve věku 12-17 let: <55 a pokles >=12 mmHg 0
• Diastolický krevní tlak v sedě (vysoký): >100 a zvýšení >=12 mmHg
• Dechová frekvence (nízká): <6 dechů/minutu
• Dechová frekvence (vysoká): >24 a zvýšení >=10 dechů/minutu
• Tělesná teplota (nízká): <35,8° Celsia
• Tělesná teplota (vysoká): >=38,1 a zvýšení >=1,1° Celsia

Účastníci s pozitivním stavem protilátek proti reslizumabu během studie

Pro experimentální léčebnou větev jsou nabízeny počty účastníků s pozitivní odpovědí protilátek (ADA) během léčby. Před infuzí studovaného léku byly odebrány vzorky krve pro stanovení ADA.