Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du reslizumab chez les patients atteints d'asthme à éosinophiles

Comparateur placebo: Placebo

Placebo administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines (+-7 jours) pour un total de 13 doses.

Médicament: Placebo

Placebo correspondant (tampon acétate de saccharose), administré par voie intraveineuse (iv) une fois toutes les 4 semaines pour un total de 13 doses.

Expérimental: Reslizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines (+-7 jours) pour un total de 13 doses.

Médicament: Reslizumab

Les patients ont reçu du reslizumab par voie intraveineuse pendant 15 à 30 minutes à une dose de 3,0 mg/kg au départ et une fois toutes les 4 semaines par rapport au départ pendant 48 semaines pour un total de 13 doses.

Autres noms:

• Cinquil
• anticorps monoclonal humanisé
• CEP-38072

Fréquence des exacerbations cliniques de l'asthme (ECA) pendant 12 mois de traitement

Un événement d'exacerbation était considéré comme un EIC si le patient répondait à l'un des critères énumérés ci-dessous ou aux deux, et cela était corroboré par au moins 1 autre mesure indiquant l'aggravation des signes cliniques et des symptômes de l'asthme :

• utilisation d'un traitement systémique ou augmentation de l'utilisation d'un traitement aux corticostéroïdes inhalés pendant 3 jours ou plus ; ou une augmentation de 2 fois ou plus pendant au moins 3 jours ou plus pour les patients déjà sous corticostéroïdes.
• un traitement d'urgence lié à l'asthme, tel qu'une visite imprévue au cabinet du médecin ou à la salle d'urgence pour un traitement par nébuliseur ou un autre traitement urgent pour prévenir l'aggravation des symptômes de l'asthme, ou une hospitalisation liée à l'asthme.

Les CAE ont été évalués par un comité pour assurer la cohérence. Le taux de CAE ajusté et les intervalles de confiance étaient basés sur le modèle de régression binomiale négative ajusté pour les facteurs de stratification.

Les résultats sont présentés sous forme de moyennes ajustées.

Fréquence de chacun des deux critères d'exacerbation clinique de l'asthme (ECA)

Un événement d'exacerbation était considéré comme un EIC si le patient répondait à l'un des critères énumérés ci-dessous ou aux deux, et cela était corroboré par au moins 1 autre mesure indiquant l'aggravation des signes cliniques et des symptômes de l'asthme :

• utilisation d'un traitement systémique ou augmentation de l'utilisation d'un traitement aux corticostéroïdes inhalés pendant 3 jours ou plus ; ou une augmentation de 2 fois ou plus pendant au moins 3 jours ou plus pour les patients déjà sous corticostéroïdes.
• un traitement d'urgence lié à l'asthme, comme une visite imprévue au cabinet du médecin ou à la salle d'urgence pour un traitement par nébuliseur ou un autre traitement urgent pour prévenir l'aggravation des symptômes de l'asthme, ou une hospitalisation liée à l'asthme.

Le taux d'ECA ajusté et les intervalles de confiance pour les deux critères étaient basés sur le modèle de régression binomiale négative ajusté pour les facteurs de stratification.

Les résultats sont présentés sous forme de moyennes ajustées.

Changement de la ligne de base dans le questionnaire sur la qualité de vie de l'asthme (AQLQ) à la semaine 16

L'AQLQ est un instrument de 32 items administré comme une auto-évaluation (Juniper et al 1992). Le questionnaire est divisé en 4 domaines : limitation d'activité, symptômes, fonction émotionnelle et stimuli environnementaux. Les patients ont été invités à se rappeler leurs expériences au cours des 2 dernières semaines et à répondre à chaque question sur une échelle de 7 points (1 = déficience sévère, 7 = aucune déficience). Le score AQLQ global est la moyenne des 32 réponses. Cinq des questions d'activité étaient "spécifiques au patient", ce qui signifie que chaque patient a identifié et noté 5 activités dans lesquelles le patient était limité par l'asthme ; ces 5 activités ont été identifiées lors de la première visite et retenues pour toutes les visites de suivi ultérieures.

Un changement positif par rapport aux scores de base indique une amélioration de la qualité de vie.

Changement par rapport à la ligne de base dans le questionnaire sur le contrôle de l'asthme (ACQ) sur 16 semaines à l'aide d'un modèle mixte pour des mesures répétées

L'ACQ est un instrument en 7 points qui mesure le contrôle de l'asthme (Juniper et al 1999). Six questions sont des auto-évaluations ; le septième item, rempli par un membre du personnel de l'étude, est le résultat de la mesure du VEMS du patient. Chaque item a 7 réponses possibles sur une échelle de 0 à 6, et le score total est la moyenne de toutes les réponses (l'échelle totale est donc de 0 à 6). Un score plus élevé indique un moins bon contrôle de l'asthme. L'ACQ moyen pendant le traitement (semaines 4, 8, 12 et 16) a été estimé à l'aide d'un modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM) à effets fixes (traitement, facteurs de stratification, sexe, visite, interaction du traitement et de la visite), covariables (taille, valeur de base) et le patient comme effet aléatoire pour les mesures répétées.

Un changement négatif par rapport aux scores de base indique une amélioration du contrôle de l'asthme.

Changement par rapport à la ligne de base de l'indice de l'utilité des symptômes de l'asthme (ASUI) sur 16 semaines à l'aide d'un modèle mixte pour des mesures répétées

L'ASUI est un instrument de 11 éléments conçu pour évaluer la fréquence et la gravité des symptômes de l'asthme et des effets secondaires, pondérés par les préférences du patient (Revicki et al 1998). L'ASUI est un score d'utilité qui varie de 0 à 1, les valeurs les plus élevées indiquant un meilleur contrôle de l'asthme ; informations obtenues à partir du questionnaire sur les symptômes de l'asthme.

L'ASUI moyen pendant le traitement (semaines 4, 8, 12 et 16) a été estimé à l'aide d'un modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM) à effets fixes (traitement, facteurs de stratification, sexe, visite, interaction du traitement et de la visite), covariables (taille, valeur de base) et le patient comme effet aléatoire pour les mesures répétées.

Un changement positif par rapport aux valeurs de base indique une amélioration des symptômes de l'asthme. Des informations ont été obtenues à partir d'un questionnaire sur les symptômes de l'asthme.

Changement par rapport à la ligne de base du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) à la semaine 16

Le FEV1 est une mesure standard du mouvement de l'air dans les poumons des patients asthmatiques obtenue à partir de tests de la fonction pulmonaire. C'est le volume d'air expiré dans la première seconde d'une expiration forcée à l'aide d'un spiromètre.

Un changement positif par rapport aux scores de base indique une amélioration du contrôle de l'asthme.

Changement par rapport à la ligne de base du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) sur 16 semaines à l'aide d'un modèle mixte pour des mesures répétées

Le FEV1 est une mesure standard du mouvement de l'air dans les poumons des patients asthmatiques obtenue à partir de tests de la fonction pulmonaire. C'est le volume d'air expiré dans la première seconde d'une expiration forcée à l'aide d'un spiromètre. Au cours de l'étude (semaines 4, 8, 12 et 16), la valeur moyenne a utilisé un modèle à effets mixtes pour les mesures répétées (MMRM) avec le groupe de traitement, la visite, le traitement et l'interaction de la visite, et les facteurs de stratification comme effets fixes et le participant comme effet aléatoire. Les covariables pour les valeurs de base ont également été incluses dans le modèle ; pour les analyses des tests de la fonction pulmonaire, des covariables pour la taille et le sexe ont également été incluses.

Un changement positif par rapport aux scores de base indique une amélioration du contrôle de l'asthme.

Estimations de Kaplan-Meier du délai avant la première exacerbation clinique de l'asthme (CAE)

Un événement d'exacerbation était considéré comme un EIC si le patient répondait à l'un des critères énumérés ci-dessous ou aux deux, et cela était corroboré par au moins 1 autre mesure indiquant l'aggravation des signes cliniques et des symptômes de l'asthme :

• utilisation d'un traitement systémique ou augmentation de l'utilisation d'un traitement aux corticostéroïdes inhalés pendant 3 jours ou plus ; ou une augmentation de 2 fois ou plus pendant au moins 3 jours ou plus pour les patients déjà sous corticostéroïdes.
• un traitement d'urgence lié à l'asthme, tel qu'une visite imprévue au cabinet du médecin ou à la salle d'urgence pour un traitement par nébuliseur ou un autre traitement urgent pour prévenir l'aggravation des symptômes de l'asthme, ou une hospitalisation liée à l'asthme.

Les CAE ont été évalués par un comité pour assurer la cohérence. Les distributions ont été comparées par un test du log-rank stratifié selon l'utilisation initiale de corticostéroïdes oraux (oui ou non) et la région géographique (États-Unis ou autre).

Changement par rapport au départ dans l'utilisation de bêta-agonistes à courte durée d'action (SABA) sur 16 semaines à l'aide d'un modèle mixte pour des mesures répétées

Les SABA sont utilisés pour soulager rapidement les symptômes de l'asthme. Pour mesurer l'utilisation de SABA, à chaque visite clinique, les patients ont été invités à se rappeler leur utilisation de la thérapie SABA au cours des 3 derniers jours de la visite prévue. Si l'utilisation était confirmée, le nombre de bouffées utilisées était enregistré. Pour les besoins des synthèses, une consommation quotidienne moyenne a été évaluée en divisant par 3 le nombre total de bouffées enregistrées sur 3 jours.

L'utilisation moyenne de SABA pendant le traitement (semaines 4, 8, 12 et 16) a été estimée à l'aide d'un modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM) à effets fixes (traitement, facteurs de stratification, sexe, visite, interaction du traitement et de la visite), covariables (taille, valeur de base) et le patient comme effet aléatoire pour les mesures répétées.

Un changement négatif par rapport aux scores de base indique une amélioration du contrôle de l'asthme.

Changement par rapport à la ligne de base du nombre d'éosinophiles sanguins sur 16 semaines et 52 semaines à l'aide d'un modèle mixte pour des mesures répétées

Les taux d'éosinophiles sanguins ont été mesurés à l'aide d'une formule sanguine complète standard (CBC) avec test sanguin différentiel. Les résultats de tous les tests sanguins différentiels effectués après la randomisation ont été en aveugle.

Le nombre moyen d'éosinophiles pendant le traitement a été estimé à l'aide d'un modèle à effets mixtes pour mesures répétées (MMRM) avec des effets fixes (traitement, facteurs de stratification, sexe, visite, interaction du traitement et de la visite), des covariables (taille, valeur initiale) et le patient comme effet aléatoire pour les mesures répétées. La valeur « plus de 16 semaines » a utilisé les données des semaines 4, 8, 12 et 16. La valeur « plus de 52 semaines » a utilisé tous les points temporels de l'étude répertoriés dans le champ Période.

Un changement négatif par rapport aux valeurs de base est corrélé à une réduction de la gravité de l'asthme.

Participants avec événements indésirables apparus sous traitement TEAE)

Un événement indésirable (EI) a été défini dans le protocole comme tout événement médical indésirable qui se développe ou s'aggrave en gravité au cours de la conduite d'une étude clinique et n'a pas nécessairement de relation causale avec le médicament à l'étude. La gravité a été évaluée par l'investigateur sur une échelle de légère, modérée et sévère, avec sévère = une incapacité à mener à bien les activités habituelles. La relation entre l'EI et le traitement a été déterminée par l'investigateur. Les EI graves comprennent le décès, un événement indésirable menaçant le pronostic vital, l'hospitalisation d'un patient ou la prolongation d'une hospitalisation existante, une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, une anomalie congénitale ou une malformation congénitale, OU un événement médical important qui a mis le patient en danger et a nécessité une intervention médicale pour empêcher le résultats graves précédemment énumérés.

Participants avec des valeurs de laboratoire anormales potentiellement cliniquement significatives (PCS) émergentes du traitement

Les données représentent les participants présentant des anomalies potentiellement cliniquement significatives (PCS) de la chimie sérique, de l'hématologie (à l'exception des valeurs d'éosinophiles) et des valeurs d'analyse d'urine.

Critères d'importance :

• Azote uréique sanguin : > = 10,71 mmol/L
• Créatinine : >=177 μmol/L
• Urate : M>=625, F>=506 μmol/L
• Aspartate aminotransférase (AST) > = 3*limite supérieure de la normale (LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) > = 3 * LSN
• GGT = gamma-glutamyl transpeptidase : >= 3*ULN
• Bilirubine totale : >=34,2 μmol/L
• Globules blancs (faible) : <=3,0*10^9/L
• Globules blancs (élevé): >=20*10^9/L
• Hémoglobine (âge >=18 ans) : M<=115, F<=95 g/dL
• Hématocrite (âge >=18 ans) : M<0,37, F<0,32 L/L
• Éosinophiles/leucocytes : > = 10,0 %
• Plaquettes : <=75*10^9/L
• Neutrophiles : <=1,0*10^9/L
• Analyse d'urine : sang, cétones, glucose et protéines : > 2 unités d'augmentation par rapport à la valeur initiale

Participants avec des valeurs de signes vitaux potentiellement cliniquement significatives (PCS) émergentes du traitement

Les données représentent les participants avec des valeurs de signes vitaux potentiellement cliniquement significatives (PCS).

Critères d'importance

• Pouls assis (élevé) : >100 et augmentation de >= 30 battements/minute
• Pression artérielle systolique en position assise (basse) : < 90 et diminution >= 30 mmHg
• Pression artérielle systolique en position assise (élevée) : > 160 et augmentation de >= 30 mmHg
• Pression artérielle diastolique en position assise (basse) : <50 et diminution de >=12 mmHg (si 12-17 ans : <55 et diminution de >=12 mmHg 0
• Pression artérielle diastolique en position assise (élevée) : > 100 et augmentation de >= 12 mmHg
• Fréquence respiratoire (faible) : <6 respirations/minute
• Fréquence respiratoire (élevée) : >24 et augmentation de >=10 respirations/minute
• Température corporelle (basse) : <35,8° Celsius
• Température corporelle (élevée) : >=38,1 et augmentation de >=1,1° Celsius

Participants avec un statut d'anticorps anti-reslizumab positif pendant l'étude

Le nombre de participants ayant une réponse positive aux anticorps anti-médicament (ADA) pendant le traitement est proposé pour le bras de traitement expérimental. Des échantillons de sang ont été prélevés pour la détermination des ADA avant la perfusion du médicament à l'étude.