Egy tanulmány a reslizumab hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére eozinofil asztmában szenvedő betegeknél

Placebo Comparator: Placebo

A placebót intravénásan adják be 4 hetente egyszer (+-7 napon), összesen 13 adagban.

Drog: Placebo

Megfelelő placebó (acetát szacharóz puffer), intravénásan (iv.) 4 hetente egyszer, összesen 13 adagban.

Kísérleti: Reszlizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg intravénásan adva 4 hetente egyszer (+-7 napon), összesen 13 adagban.

Drog: Reslizumab

A betegek intravénásan, 15-30 percen keresztül kaptak 3,0 mg/ttkg reslizumabot a kiinduláskor, majd 4 hetente egyszer a kiindulási értékhez képest 48 héten keresztül, összesen 13 adagban.

Más nevek:

• Cinquil
• humanizált monoklonális antitest
• CEP-38072

A klinikai asztma exacerbációk (CAE) gyakorisága a 12 hónapos kezelés alatt

Az exacerbációs eseményt akkor tekintették CAE-nek, ha a beteg megfelelt az alábbiakban felsorolt ​​kritériumok egyikének vagy mindkettőnek, és ezt legalább 1 másik mérés is alátámasztotta az asztma klinikai tüneteinek és tüneteinek súlyosbodásának jelzésére:

• szisztémás kortikoszteroid kezelés alkalmazása, vagy az inhalációs kortikoszteroidok használatának növelése 3 vagy több napig; vagy 2-szeresére vagy többszörösére növelve legalább 3 vagy több napig, ha a beteg már kortikoszteroidot szed.
• asztmával összefüggő sürgősségi ellátás, például nem tervezett orvosi látogatás az orvosi rendelőben vagy a sürgősségi osztályon porlasztó kezelés vagy más sürgős kezelés céljából az asztma tüneteinek súlyosbodásának megelőzésére, vagy az asztmával kapcsolatos kórházi kezelés.

A CAE-ket bizottság bírálta el a következetesség biztosítása érdekében. A korrigált CAE arány és a konfidencia intervallumok a rétegződési tényezőkkel korrigált negatív binomiális regressziós modellen alapultak.

Az eredményeket korrigált eszközökként kínáljuk.

A klinikai asztma exacerbáció (CAE) két kritériumának mindegyikének gyakorisága

Az exacerbációs eseményt akkor tekintették CAE-nek, ha a beteg megfelelt az alábbiakban felsorolt ​​kritériumok egyikének vagy mindkettőnek, és ezt legalább 1 másik mérés is alátámasztotta az asztma klinikai tüneteinek és tüneteinek súlyosbodásának jelzésére:

• szisztémás kortikoszteroid kezelés alkalmazása, vagy az inhalációs kortikoszteroidok használatának növelése 3 vagy több napig; vagy 2-szeresére vagy többszörösére növelve legalább 3 vagy több napig, ha a beteg már kortikoszteroidot szed.
• az asztmával kapcsolatos sürgősségi kezelés, például az orvosi rendelőben vagy a sürgősségi osztályon történő előre nem tervezett látogatás porlasztós kezelés vagy más sürgős kezelés céljából az asztmás tünetek súlyosbodásának megelőzése érdekében, vagy az asztmával összefüggő kórházi kezelés Az egységesség biztosítása érdekében bizottság ítélte el.

A két kritérium korrigált CAE-aránya és konfidenciaintervalluma a rétegződési tényezőkkel korrigált negatív binomiális regressziós modellen alapult.

Az eredményeket korrigált eszközökként kínáljuk.

Változás az asztma életminőségi kérdőívének (AQLQ) kiindulási állapotáról a 16. hétre

Az AQLQ egy 32 elemből álló eszköz, amelyet önértékelésként alkalmaznak (Juniper et al 1992). A kérdőív 4 területre oszlik: tevékenységkorlátozás, tünetek, érzelmi funkció és környezeti ingerek. A betegeket arra kérték, hogy emlékezzenek vissza az elmúlt 2 hét tapasztalataira, és válaszoljanak minden kérdésre egy 7 fokozatú skálán (1 = súlyos károsodás, 7 = nincs károsodás). A teljes AQLQ pontszám mind a 32 válasz átlaga. Az aktivitási kérdések közül öt „beteg-specifikus” volt, ami azt jelenti, hogy minden beteg azonosított és pontozott 5 olyan tevékenységet, amelyekben a beteget az asztma korlátozta; ezt az 5 tevékenységet az első látogatás alkalmával azonosították, és az összes további nyomon követési látogatás során megtartották.

A kiindulási pontszámokhoz képest pozitív változás az életminőség javulását jelzi.

Változás a kiindulási állapothoz képest az asztmakontroll kérdőívben (ACQ) 16 hét alatt, vegyes modell használatával ismételt mérésekhez

Az ACQ egy 7 elemből álló műszer, amely az asztma kontrollját méri (Juniper et al 1999). Hat kérdés önértékelés; a hetedik tétel, amelyet a vizsgálati személyzet tagja tölt ki, a páciens FEV1 mérésének eredménye. Minden itemnek 7 lehetséges válasza van egy 0-tól 6-ig terjedő skálán, és az összpontszám az összes válasz átlaga (a teljes skála tehát 0-6). A magasabb pontszám a gyengébb asztmakontroll jele. A kezelés alatti (4., 8., 12. és 16. hét) átlagos ACQ-t fix hatású (kezelés, rétegződési tényezők, nem, vizit, kezelés és látogatás kölcsönhatása), kovariánsok, ismételt mérések (MMRM) vegyes hatású modelljének segítségével becsülték meg. (magasság, kiindulási érték), a páciens pedig az ismételt mérések véletlenszerű hatásaként.

A kiindulási pontszámokhoz képest negatív változás az asztmakontroll javulását jelzi.

Változás a kiindulási értékhez képest az asztma tüneti hasznossági indexében (ASUI) 16 hét alatt, vegyes modell használatával ismételt mérésekhez

Az ASUI egy 11 elemből álló műszer, amelyet az asztmás tünetek és mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának felmérésére terveztek, a betegek preferenciái alapján súlyozva (Revicki et al 1998). Az ASUI egy hasznossági pontszám 0 és 1 között, a magasabb értékek jobb asztmakontrollra utalnak; az asztma tüneteivel kapcsolatos kérdőívből nyert információk.

A kezelés alatti (4., 8., 12. és 16. hét) átlagos ASUI-t fix hatásokkal (kezelés, rétegződési tényezők, nem, vizit, kezelés és látogatás kölcsönhatása), kovariánsokkal becsülték meg ismételt mérések (MMRM) vegyes hatású modelljével. (magasság, kiindulási érték), a páciens pedig az ismételt mérések véletlenszerű hatásaként.

A kiindulási értékekhez képest pozitív változás az asztmás tünetek javulását jelzi. Az asztmás tünetekkel kapcsolatos kérdőívből nyertük az információkat.

Változás az alapvonalhoz képest a kényszerkilégzési térfogatban 1 másodperc alatt (FEV1) a 16. héten

A FEV1 az asztmás betegek tüdejében tapasztalható légmozgás szabványos mérése, amelyet tüdőfunkciós tesztekből nyernek. Ez a spirométerrel végzett kényszerkilégzés első másodpercében kilélegzett levegő térfogata.

A kiindulási pontszámokhoz képest pozitív változás az asztmakontroll javulását jelzi.

Változás az alapvonalhoz képest az 1 másodperc alatti kényszerkilégzési térfogatban (FEV1) 16 hét alatt, vegyes modell használatával ismételt mérésekhez

A FEV1 az asztmás betegek tüdejében tapasztalható légmozgás szabványos mérése, amelyet tüdőfunkciós tesztekből nyernek. Ez a spirométerrel végzett kényszerkilégzés első másodpercében kilélegzett levegő térfogata. A vizsgálat során (4., 8., 12. és 16. hét) az átlagérték vegyes hatású modellt használt az ismételt mérésekhez (MMRM), amelyben a kezelési csoport, a látogatás, a kezelés és a látogatás interakciója, valamint a rétegződési tényezők fix hatások, a résztvevő pedig véletlenszerű hatásként szerepelt. A modellben az alapértékek kovariánsai is szerepeltek; a tüdőfunkciós tesztekhez a magasságra és a nemre vonatkozó kovariánsokat is figyelembe vettük.

A kiindulási pontszámokhoz képest pozitív változás az asztmakontroll javulását jelzi.

Kaplan-Meier becslések az első klinikai asztma exacerbációig (CAE) eltelt időre

Az exacerbációs eseményt akkor tekintették CAE-nek, ha a beteg megfelelt az alábbiakban felsorolt ​​kritériumok egyikének vagy mindkettőnek, és ezt legalább 1 másik mérés is alátámasztotta az asztma klinikai tüneteinek és tüneteinek súlyosbodásának jelzésére:

• szisztémás kortikoszteroid kezelés alkalmazása, vagy az inhalációs kortikoszteroidok használatának növelése 3 vagy több napig; vagy 2-szeresére vagy többszörösére növelve legalább 3 vagy több napig, ha a beteg már kortikoszteroidot szed.
• asztmával összefüggő sürgősségi ellátás, például nem tervezett orvosi látogatás az orvosi rendelőben vagy a sürgősségi osztályon porlasztó kezelés vagy más sürgős kezelés céljából az asztma tüneteinek súlyosbodásának megelőzésére, vagy az asztmával kapcsolatos kórházi kezelés.

A CAE-ket bizottság bírálta el a következetesség biztosítása érdekében. Az eloszlásokat egy log rank teszttel hasonlították össze, az orális kortikoszteroid kiindulási felhasználása (igen vagy nem) és a földrajzi régió (USA vagy egyéb) szerint rétegezve.

Változás a kiindulási állapothoz képest a rövid hatású béta-agonista (SABA) 16 hetes használatban, vegyes modell használatával ismételt mérésekhez

A SABA-t az asztmás tünetek gyors enyhítésére használják. A SABA használatának mérése érdekében a betegeket minden klinikai látogatás alkalmával arra kérték, hogy emlékezzenek vissza a SABA-terápia használatára a tervezett látogatás utolsó 3 napján. Ha a használat megerősítést nyert, a használt befújások számát rögzítettük. Összegzés céljából az átlagos napi felhasználást úgy értékelték ki, hogy a 3 nap alatt rögzített összes szívatások számát elosztották 3-mal.

A kezelés alatti (4., 8., 12. és 16. hét) átlagos SABA-használatot fix hatású (kezelés, rétegződési tényezők, nem, vizit, kezelés és látogatás kölcsönhatása) vegyes hatású modell segítségével becsülték meg ismételt mérésekre (MMRM). kovariánsok (magasság, kiindulási érték), és a páciens véletlenszerű hatása az ismételt méréseknél.

A kiindulási pontszámokhoz képest negatív változás az asztmakontroll javulását jelzi.

A vér eozinofilszámának változása a kiindulási értékhez képest 16 hét és 52 hét alatt vegyes modell alkalmazásával ismételt mérésekhez

A vér eozinofil számát standard teljes vérkép (CBC) segítségével mértük differenciális vérvizsgálattal. A véletlen besorolást követően elvégzett összes differenciális vérvizsgálat eredményét vaknak minősítették.

A kezelés alatti átlagos eozinofilszámot fix hatásokkal (kezelés, rétegződési faktorok, nem, vizit, kezelés és látogatás kölcsönhatása), kovariánsokkal (magasság, kiindulási érték) és pácienssel rendelkező vegyes hatású modell segítségével becsülték meg ismételt mérésekre (MMRM). mint az ismételt mérések véletlenszerű hatása. A „16 hét felett” érték a 4., 8., 12. és 16. hét adatait használta. Az „52 hét felett” érték az Időkeret mezőben felsorolt ​​összes vizsgálati időpontot használta.

A kiindulási értékekhez képest negatív változás korrelál a csökkent asztma súlyosságával.

A kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményekben résztvevők TEAE)

A nemkívánatos esemény (AE) a protokollban minden olyan nemkívánatos orvosi eseményként került meghatározásra, amely egy klinikai vizsgálat során alakul ki vagy súlyosbodik, és nincs szükségszerűen okozati összefüggésben a vizsgált gyógyszerrel. A súlyosságot a vizsgáló enyhe, közepes és súlyos skálán értékelte, súlyos = a szokásos tevékenységek elvégzésére való képtelenség. Az AE kezeléssel való kapcsolatát a vizsgáló határozta meg. A súlyos nemkívánatos események közé tartozik a halál, az életveszélyes nemkívánatos esemény, a fekvőbeteg kórházi kezelés vagy a meglévő kórházi kezelés elhúzódása, tartós vagy jelentős rokkantság vagy rokkantság, veleszületett rendellenesség vagy születési rendellenesség, VAGY olyan fontos egészségügyi esemény, amely veszélyeztette a beteget, és orvosi beavatkozást igényelt a betegség megelőzése érdekében. korábban felsorolt ​​súlyos következményeket.

Kezelés előtti potenciálisan klinikailag jelentős (PCS) kóros laborértékekkel rendelkező résztvevők

Az adatok a potenciálisan klinikailag szignifikáns (PCS) kóros szérumkémiai, hematológiai (kivéve az eozinofil értékeket) és vizeletvizsgálati értékeket mutató résztvevőket reprezentálják.

Jelentősségi kritériumok:

• Vér karbamid-nitrogén: >=10,71 mmol/l
• Kreatinin: >=177 μmol/L
• Urát: M>=625, F>=506 μmol/L
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST): >=3*normális felső határ (ULN)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT): >=3*ULN
• GGT = gamma-glutamil-transzpeptidáz: >= 3*ULN
• Összes bilirubin: >=34,2 μmol/L
• Fehérvérsejtek (alacsony): <=3,0*10^9/l
• Fehérvérsejtek (magas): >=20*10^9/l
• Hemoglobin (életkor >=18 év): M<=115, F<=95 g/dl
• Hematokrit (életkor >=18 év): M<0,37, F<0,32 L/L
• Eozinofilek/leukociták: >=10,0%
• Vérlemezkék: <=75*10^9/L
• Neutrophilek: <=1,0*10^9/l
• Vizeletvizsgálat: vér, ketonok, glükóz és fehérje: >=2 egységnyi növekedés a kiindulási értékhez képest

Kezelésre jelentkező, potenciálisan klinikailag jelentős (PCS) életjelekkel rendelkező résztvevők

Az adatok a potenciálisan klinikailag szignifikáns (PCS) vitális értékekkel rendelkező résztvevőket reprezentálják.

Jelentősségi kritériumok

• Ülő pulzus (magas): >100 és emelkedés >= 30 ütés/perc
• Ülő szisztolés vérnyomás (alacsony): <90 és csökkenés >= 30 Hgmm
• Ülő szisztolés vérnyomás (magas): >160 és emelkedés >= 30 Hgmm
• Ülő diasztolés vérnyomás (alacsony): <50 és >=12 Hgmm csökkenés (12-17 éves korban: <55 és >=12 Hgmm-rel 0
• Ülő diasztolés vérnyomás (magas): >100 és >=12 Hgmm emelkedés
• Légzési frekvencia (alacsony): <6 légzés/perc
• Légzési frekvencia (magas): >24 és 10 légzés/perc feletti növekedés
• Testhőmérséklet (alacsony): <35,8° Celsius
• Testhőmérséklet (magas): >=38,1 és >=1,1°-os emelkedés Celsius

A vizsgálat során pozitív anti-reslizumab antitest státuszú résztvevők

Azon résztvevők számát, akiknél pozitív volt a gyógyszerellenes antitest (ADA) válasz a kezelés során, felajánljuk a kísérleti kezelési ágnak. Vérmintákat vettünk az ADA-k meghatározásához a vizsgálati gyógyszer infúziója előtt.