Исследование по оценке эффективности и безопасности реслизумаба у пациентов с эозинофильной астмой

Плацебо Компаратор: Плацебо

Плацебо вводят внутривенно один раз каждые 4 недели (+-7 дней) всего 13 доз.

Лекарство: Плацебо

Соответствующее плацебо (ацетатно-сахарозный буфер), вводимое внутривенно (в/в) один раз каждые 4 недели, всего 13 доз.

Экспериментальный: Резлизумаб 3,0 мг/кг

Резлизумаб 3,0 мг/кг вводят внутривенно один раз каждые 4 недели (+-7 дней), всего 13 доз.

Лекарство: Реслизумаб

Пациентам вводили реслизумаб внутривенно в течение 15–30 минут в дозе 3,0 мг/кг исходно и один раз каждые 4 недели относительно исходного уровня в течение 48 недель, всего 13 доз.

Другие имена:

• Синквиль
• гуманизированное моноклональное антитело
• КЭП-38072

Частота клинических обострений астмы (CAEs) в течение 12 месяцев лечения

Обострение считалось CAE, если пациент соответствовал одному или обоим критериям, перечисленным ниже, и это было подтверждено как минимум 1 другим измерением, указывающим на ухудшение клинических признаков и симптомов астмы:

• использование системного или увеличение использования ингаляционного лечения кортикостероидами в течение 3 или более дней; или увеличение в 2 или более раз в течение по крайней мере 3 или более дней для пациентов, уже принимающих кортикостероиды.
• неотложное лечение, связанное с астмой, например, внеплановое посещение кабинета врача или отделения неотложной помощи для лечения с помощью небулайзера или другого неотложного лечения для предотвращения ухудшения симптомов астмы, или связанная с астмой госпитализация.

CAE были одобрены комитетом для обеспечения согласованности. Скорректированная частота CAE и доверительные интервалы были основаны на модели отрицательной биномиальной регрессии с поправкой на факторы стратификации.

Результаты предлагаются как скорректированные средние значения.

Частота каждого из двух критериев клинических обострений астмы (CAEs)

Обострение считалось CAE, если пациент соответствовал одному или обоим критериям, перечисленным ниже, и это было подтверждено как минимум 1 другим измерением, указывающим на ухудшение клинических признаков и симптомов астмы:

• использование системного или увеличение использования ингаляционного лечения кортикостероидами в течение 3 или более дней; или увеличение в 2 или более раз в течение по крайней мере 3 или более дней для пациентов, уже принимающих кортикостероиды.
• связанное с астмой неотложное лечение, такое как незапланированное посещение кабинета врача или отделения неотложной помощи для лечения небулайзером или другого неотложного лечения для предотвращения ухудшения симптомов астмы, или связанная с астмой госпитализация CAE были вынесены комитетом для обеспечения согласованности.

Скорректированная частота CAE и доверительные интервалы для двух критериев были основаны на модели отрицательной биномиальной регрессии с поправкой на факторы стратификации.

Результаты предлагаются как скорректированные средние значения.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в опроснике качества жизни при астме (AQLQ) на 16-й неделе

AQLQ представляет собой инструмент из 32 пунктов, применяемый в качестве самооценки (Juniper et al 1992). Опросник разделен на 4 домена: ограничение активности, симптомы, эмоциональная функция и стимулы окружающей среды. Пациентов просили вспомнить свой опыт за последние 2 недели и ответить на каждый вопрос по 7-балльной шкале (1 = серьезное нарушение, 7 = отсутствие нарушений). Общий балл AQLQ представляет собой среднее значение всех 32 ответов. Пять вопросов об активности были «специфичными для пациента», что означает, что каждый пациент определил и оценил 5 видов деятельности, в которых пациент был ограничен астмой; эти 5 действий были определены при первом посещении и сохранены для всех последующих посещений.

Положительные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение качества жизни.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в вопроснике контроля астмы (ACQ) в течение 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ACQ представляет собой инструмент из 7 пунктов, который измеряет контроль над астмой (Juniper et al 1999). Шесть вопросов — это самооценка; седьмой пункт, заполненный членом исследовательского персонала, является результатом измерения ОФВ1 пациента. Каждый пункт имеет 7 возможных ответов по шкале от 0 до 6, а общий балл представляет собой среднее значение всех ответов (таким образом, общая шкала составляет 0-6). Более высокий балл свидетельствует о плохом контроле над астмой. Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средний ACQ оценивали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Отрицательные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Изменение индекса полезности симптомов астмы (ASUI) по сравнению с исходным уровнем за 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ASUI представляет собой инструмент из 11 пунктов, предназначенный для оценки частоты и тяжести симптомов и побочных эффектов астмы, взвешенных по предпочтениям пациентов (Revicki et al, 1998). ASUI представляет собой оценку полезности, которая варьируется от 0 до 1, при этом более высокие значения указывают на лучший контроль над астмой; информация, полученная из анкеты о симптомах астмы.

Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) средний ASUI оценивался с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Положительные изменения по сравнению с исходными значениями указывают на улучшение симптомов астмы. Информация была получена из анкеты о симптомах астмы.

Изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем на 16-й неделе

ОФВ1 — это стандартное измерение движения воздуха в легких у пациентов с астмой, полученное с помощью тестов функции легких. Это объем воздуха, выдыхаемый за первую секунду форсированного выдоха с использованием спирометра.

Положительные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем в течение 16 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

ОФВ1 — это стандартное измерение движения воздуха в легких у пациентов с астмой, полученное с помощью тестов функции легких. Это объем воздуха, выдыхаемый за первую секунду форсированного выдоха с использованием спирометра. Во время исследования (недели 4, 8, 12 и 16) среднее значение использовалось в модели смешанного эффекта для повторных измерений (MMRM) с группой лечения, посещением, лечением и взаимодействием посещения, а также факторами стратификации в качестве фиксированных эффектов и участником в качестве случайного эффекта. Ковариаты для исходных значений также были включены в модель; для анализа легочных функциональных тестов также были включены ковариаты для роста и пола.

Положительные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Оценка Каплана-Мейера для времени до первого клинического обострения астмы (CAE)

Обострение считалось CAE, если пациент соответствовал одному или обоим критериям, перечисленным ниже, и это было подтверждено как минимум 1 другим измерением, указывающим на ухудшение клинических признаков и симптомов астмы:

• использование системного или увеличение использования ингаляционного лечения кортикостероидами в течение 3 или более дней; или увеличение в 2 или более раз в течение по крайней мере 3 или более дней для пациентов, уже принимающих кортикостероиды.
• неотложное лечение, связанное с астмой, например, внеплановое посещение кабинета врача или отделения неотложной помощи для лечения с помощью небулайзера или другого неотложного лечения для предотвращения ухудшения симптомов астмы, или связанная с астмой госпитализация.

CAE были одобрены комитетом для обеспечения согласованности. Распределения сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия, стратифицированного по исходному уровню использования пероральных кортикостероидов (да или нет) и географическому региону (США или другой).

Изменение по сравнению с исходным уровнем при использовании бета-агонистов короткого действия (SABA) в течение 16 недель Использование смешанной модели для повторных измерений

SABA используются для быстрого облегчения симптомов астмы. Для измерения использования КДБА при каждом клиническом посещении пациентов просили вспомнить, как они использовали терапию КДБА в течение последних 3 дней до запланированного визита. Если использование подтверждалось, записывалось количество использованных затяжек. Для подведения итогов среднее ежедневное использование оценивали путем деления общего количества затяжек, зарегистрированных за 3 дня, на 3.

Во время лечения (недели 4, 8, 12 и 16) среднее использование SABA оценивалось с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариаты (рост, исходное значение) и пациент как случайный эффект для повторных измерений.

Отрицательные изменения по сравнению с исходными показателями указывают на улучшение контроля над астмой.

Изменение количества эозинофилов в крови по сравнению с исходным уровнем в течение 16 недель и 52 недель с использованием смешанной модели для повторных измерений

Количество эозинофилов в крови определяли с помощью стандартного общего анализа крови (ОАК) с дифференциальным анализом крови. Результаты всех дифференциальных анализов крови, проведенных после рандомизации, были ослеплены.

Среднее количество эозинофилов во время лечения оценивали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM) с фиксированными эффектами (лечение, факторы стратификации, пол, посещение, взаимодействие лечения и посещения), ковариатами (рост, исходное значение) и пациентом. как случайный эффект для повторных измерений. Значение «более 16 недель» использовало данные за недели 4, 8, 12 и 16. Значение «более 52 недель» использовало все временные точки во время исследования, указанные в поле «Временные рамки».

Отрицательное изменение по сравнению с исходными значениями коррелирует со снижением тяжести астмы.

Участники с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE)

Нежелательное явление (НЯ) было определено в протоколе как любое неблагоприятное медицинское явление, которое развивается или ухудшается по степени тяжести во время проведения клинического исследования и не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Тяжесть оценивалась исследователем по шкале легкой, средней и тяжелой, где тяжелая = неспособность выполнять обычные действия. Связь НЯ с лечением определялась исследователем. Серьезные НЯ включают смерть, опасное для жизни нежелательное явление, госпитализацию в стационар или продление существующей госпитализации, стойкую или серьезную инвалидность или недееспособность, врожденную аномалию или врожденный дефект, ИЛИ важное медицинское событие, которое поставило пациента под угрозу и потребовало медицинского вмешательства для предотвращения ранее перечисленные серьезные исходы.

Участники с потенциально клинически значимыми (PCS) аномальными лабораторными значениями, возникающими при лечении

Данные представляют участников с потенциально клинически значимыми (PCS) аномальными биохимическими показателями сыворотки, гематологическими показателями (за исключением значений эозинофилов) и значениями анализа мочи.

Критерии значимости:

• Азот мочевины крови: >=10,71 ммоль/л
• Креатинин: >=177 мкмоль/л
• Ураты: М>=625, F>=506 мкмоль/л
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ): >=3*верхний предел нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ): >=3*ВГН
• ГГТ = гамма-глутамилтранспептидаза: >= 3*ВГН
• Общий билирубин: >=34,2 мкмоль/л
• Лейкоциты (низкие): <=3,0*10^9/л
• Лейкоциты (высокие): >=20*10^9/л
• Гемоглобин (возраст >=18 лет): M<=115, F<=95 г/дл
• Гематокрит (возраст >=18 лет): M<0,37, F<0,32 л/л
• Эозинофилы/лейкоциты: >=10,0%
• Тромбоциты: <=75*10^9/л
• Нейтрофилы: <=1,0*10^9/л
• Анализ мочи: кровь, кетоны, глюкоза и белок: увеличение >=2 единиц по сравнению с исходным уровнем

Участники с потенциально клинически значимыми (PCS) показателями жизненно важных функций, возникающими при лечении

Данные представляют участников с потенциально клинически значимыми (PCS) показателями жизненно важных функций.

Критерии значимости

• Пульс сидя (высокий): >100 и увеличение >= 30 ударов в минуту
• Систолическое артериальное давление сидя (низкое): <90 и снижение >= 30 мм рт.ст.
• Систолическое артериальное давление сидя (высокое): >160 и повышение >= 30 мм рт.ст.
• Диастолическое артериальное давление сидя (низкое): <50 и снижение >=12 мм рт.ст. (для 12-17 лет: <55 и снижение >=12 мм рт.ст. 0
• Диастолическое артериальное давление сидя (высокое): >100 и повышение >=12 мм рт.ст.
• Частота дыхания (низкая): <6 вдохов/минуту
• Частота дыхания (высокая): >24 и увеличение >=10 вдохов/мин.
• Температура тела (низкая): <35,8° Цельсия
• Температура тела (высокая): >=38,1 и повышение >=1,1° Цельсия

Участники с положительным статусом антител к резлизумабу во время исследования

Подсчет участников с положительным ответом на антилекарственные антитела (ADA) во время лечения предлагается для группы экспериментального лечения. Образцы крови собирали для определения АДА перед введением исследуемого препарата.