Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Reslizumab bei Patienten mit eosinophilem Asthma

Placebo-Komparator: Placebo

Placebo wird einmal alle 4 Wochen (+-7 Tage) für insgesamt 13 Dosen intravenös verabreicht.

Arzneimittel: Placebo

Passendes Placebo (Acetat-Saccharose-Puffer), verabreicht intravenös (iv) einmal alle 4 Wochen für insgesamt 13 Dosen.

Experimental: Reslizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg intravenös verabreicht einmal alle 4 Wochen (+-7 Tage) für insgesamt 13 Dosen.

Arzneimittel: Reslizumab

Den Patienten wurde Reslizumab intravenös über 15 bis 30 Minuten in einer Dosierung von 3,0 mg/kg zu Studienbeginn und einmal alle 4 Wochen relativ zum Studienbeginn über 48 Wochen für insgesamt 13 Dosen verabreicht.

Andere Namen:

• Cinquil
• humanisierter monoklonaler Antikörper
• CEP-38072

Häufigkeit klinischer Asthma-Exazerbationen (CAEs) während der 12-monatigen Behandlung

Ein Exazerbationsereignis wurde als CAE angesehen, wenn der Patient eines oder beide der unten aufgeführten Kriterien erfüllte und dies durch mindestens 1 weitere Messung bestätigt wurde, um die Verschlechterung der klinischen Anzeichen und Symptome von Asthma anzuzeigen:

• Anwendung einer systemischen oder eine Erhöhung der Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden für 3 oder mehr Tage; oder um das 2-fache oder mehr für mindestens 3 oder mehr Tage für Patienten, die bereits Kortikosteroide einnehmen.
• asthmabedingte Notfallbehandlung, wie z. B. ein außerplanmäßiger Besuch in der Arztpraxis oder Notaufnahme zur Behandlung mit einem Vernebler oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung der Asthmasymptome zu verhindern, oder ein asthmabedingter Krankenhausaufenthalt.

CAEs wurden vom Komitee entschieden, um Konsistenz zu gewährleisten. Die angepasste CAE-Rate und die Konfidenzintervalle basierten auf dem negativen binomialen Regressionsmodell, angepasst an Schichtungsfaktoren.

Ergebnisse werden als bereinigte Mittelwerte angeboten.

Häufigkeit jedes der beiden Kriterien für klinische Asthma-Exazerbationen (CAEs)

Ein Exazerbationsereignis wurde als CAE angesehen, wenn der Patient eines oder beide der unten aufgeführten Kriterien erfüllte und dies durch mindestens 1 weitere Messung bestätigt wurde, um die Verschlechterung der klinischen Anzeichen und Symptome von Asthma anzuzeigen:

• Anwendung einer systemischen oder eine Erhöhung der Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden für 3 oder mehr Tage; oder um das 2-fache oder mehr für mindestens 3 oder mehr Tage für Patienten, die bereits Kortikosteroide einnehmen.
• asthmabedingte Notfallbehandlungen, wie z. B. ein außerplanmäßiger Besuch in der Arztpraxis oder Notaufnahme zur Behandlung mit einem Vernebler oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung der Asthmasymptome zu verhindern, oder Asthma-bedingte Krankenhauseinweisungen wurden vom Komitee entschieden, um Konsistenz zu gewährleisten.

Die angepasste CAE-Rate und die Konfidenzintervalle für die beiden Kriterien basierten auf dem negativen binomialen Regressionsmodell, angepasst an Schichtungsfaktoren.

Ergebnisse werden als bereinigte Mittelwerte angeboten.

Änderung vom Ausgangswert im Asthma-Quality-of-Life-Fragebogen (AQLQ) zu Woche 16

Der AQLQ ist ein 32-Punkte-Instrument, das als Selbsteinschätzung durchgeführt wird (Juniper et al. 1992). Der Fragebogen ist in 4 Bereiche unterteilt: Aktivitätseinschränkung, Symptome, emotionale Funktion und Umweltreize. Die Patienten wurden gebeten, sich an ihre Erfahrungen während der letzten 2 Wochen zu erinnern und jede Frage auf einer 7-Punkte-Skala (1 = schwere Beeinträchtigung, 7 = keine Beeinträchtigung) zu beantworten. Der AQLQ-Gesamtwert ist der Mittelwert aller 32 Antworten. Fünf der Aktivitätsfragen waren "patientenspezifisch", was bedeutet, dass jeder Patient 5 Aktivitäten identifizierte und bewertete, bei denen der Patient durch Asthma eingeschränkt war; Diese 5 Aktivitäten wurden beim ersten Besuch identifiziert und für alle nachfolgenden Folgebesuche beibehalten.

Positive Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten weisen auf eine Verbesserung der Lebensqualität hin.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Fragebogen zur Asthmakontrolle (ACQ) über 16 Wochen unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen

Der ACQ ist ein 7-Punkte-Instrument, das die Asthmakontrolle misst (Juniper et al. 1999). Sechs Fragen sind Selbsteinschätzungen; Der siebte Punkt, der von einem Mitglied des Studienpersonals ausgefüllt wird, ist das Ergebnis der FEV1-Messung des Patienten. Jedes Item hat 7 mögliche Antworten auf einer Skala von 0 bis 6, und die Gesamtpunktzahl ist der Mittelwert aller Antworten (die Gesamtskala ist daher 0-6). Eine höhere Punktzahl ist ein Hinweis auf eine schlechtere Asthmakontrolle. Der durchschnittliche ACQ während der Behandlung (Wochen 4, 8, 12 und 16) wurde unter Verwendung eines Modells mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) mit festen Effekten (Behandlung, Stratifizierungsfaktoren, Geschlecht, Besuch, Interaktion von Behandlung und Besuch), Kovariaten geschätzt (Körpergröße, Ausgangswert) und Patient als Zufallseffekt für die wiederholten Messungen.

Negative Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten weisen auf eine Verbesserung der Asthmakontrolle hin.

Veränderung des Asthma Symptom Utility Index (ASUI) gegenüber dem Ausgangswert über 16 Wochen unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen

Der ASUI ist ein 11-Punkte-Instrument zur Beurteilung der Häufigkeit und Schwere von Asthmasymptomen und Nebenwirkungen, gewichtet nach Patientenpräferenzen (Revicki et al. 1998). ASUI ist ein Nutzenwert, der von 0 bis 1 reicht, wobei höhere Werte eine bessere Asthmakontrolle anzeigen; Informationen aus Fragebogen zu Asthmasymptomen.

Der durchschnittliche ASUI während der Behandlung (Wochen 4, 8, 12 und 16) wurde unter Verwendung eines Modells mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) mit festen Effekten (Behandlung, Stratifizierungsfaktoren, Geschlecht, Besuch, Interaktion von Behandlung und Besuch), Kovariaten geschätzt (Größe, Ausgangswert) und Patient als zufälliger Effekt für die wiederholten Messungen.

Positive Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten weisen auf eine Verbesserung der Asthmasymptome hin. Informationen wurden aus einem Fragebogen über Asthmasymptome erhalten.

Änderung des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 16

FEV1 ist eine Standardmessung der Luftbewegung in der Lunge von Patienten mit Asthma, die aus Lungenfunktionstests erhalten wird. Es ist das Luftvolumen, das in der ersten Sekunde einer forcierten Ausatmung mit einem Spirometer ausgeatmet wird.

Positive Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten weisen auf eine Verbesserung der Asthmakontrolle hin.

Änderung des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) gegenüber dem Ausgangswert über 16 Wochen unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen

FEV1 ist eine Standardmessung der Luftbewegung in der Lunge von Patienten mit Asthma, die aus Lungenfunktionstests erhalten wird. Es ist das Luftvolumen, das in der ersten Sekunde einer forcierten Ausatmung mit einem Spirometer ausgeatmet wird. Während der Studie (Wochen 4, 8, 12 und 16) wurde für den Durchschnittswert ein Modell mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) mit Behandlungsgruppe, Besuch, Interaktion zwischen Behandlung und Besuch und Schichtungsfaktoren als feste Effekte und Teilnehmer als Zufallseffekt verwendet. Kovariaten für Ausgangswerte wurden ebenfalls in das Modell aufgenommen; für Lungenfunktionstestanalysen wurden auch Kovariaten für Körpergröße und Geschlecht eingeschlossen.

Positive Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten weisen auf eine Verbesserung der Asthmakontrolle hin.

Kaplan-Meier-Schätzungen für die Zeit bis zur ersten klinischen Asthma-Exazerbation (CAE)

Ein Exazerbationsereignis wurde als CAE angesehen, wenn der Patient eines oder beide der unten aufgeführten Kriterien erfüllte und dies durch mindestens 1 weitere Messung bestätigt wurde, um die Verschlechterung der klinischen Anzeichen und Symptome von Asthma anzuzeigen:

• Anwendung einer systemischen oder eine Erhöhung der Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden für 3 oder mehr Tage; oder um das 2-fache oder mehr für mindestens 3 oder mehr Tage für Patienten, die bereits Kortikosteroide einnehmen.
• asthmabedingte Notfallbehandlung, wie z. B. ein außerplanmäßiger Besuch in der Arztpraxis oder Notaufnahme zur Behandlung mit einem Vernebler oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung der Asthmasymptome zu verhindern, oder ein asthmabedingter Krankenhausaufenthalt.

CAEs wurden vom Komitee entschieden, um Konsistenz zu gewährleisten. Die Verteilungen wurden durch einen Log-Rank-Test verglichen, der nach Basislinieneinnahme von oralen Kortikosteroiden (ja oder nein) und geografischer Region (USA oder andere) stratifiziert wurde.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Verwendung von kurzwirksamen Beta-Agonisten (SABA) über 16 Wochen unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen

SABA werden zur schnellen Linderung von Asthmasymptomen eingesetzt. Um die Verwendung von SABA zu messen, wurden die Patienten bei jedem klinischen Besuch gebeten, sich an ihre Verwendung der SABA-Therapie innerhalb der letzten 3 Tage vor dem geplanten Besuch zu erinnern. Wenn die Verwendung bestätigt wurde, wurde die Anzahl der verwendeten Züge aufgezeichnet. Für Zusammenfassungen wurde eine durchschnittliche tägliche Nutzung bewertet, indem die Gesamtzahl der über 3 Tage aufgezeichneten Züge durch 3 dividiert wurde.

Der durchschnittliche SABA-Einsatz während der Behandlung (Wochen 4, 8, 12 und 16) wurde unter Verwendung eines Modells mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) mit festen Effekten (Behandlung, Stratifizierungsfaktoren, Geschlecht, Besuch, Interaktion von Behandlung und Besuch) geschätzt. Kovariaten (Höhe, Ausgangswert) und Patient als Zufallseffekt für die wiederholten Messungen.

Negative Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten weisen auf eine Verbesserung der Asthmakontrolle hin.

Veränderung der Eosinophilenzahl im Blut gegenüber dem Ausgangswert über 16 Wochen und 52 Wochen unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen

Die Anzahl der Eosinophilen im Blut wurde unter Verwendung eines standardmäßigen vollständigen Blutbildes (CBC) mit Differentialbluttest gemessen. Die Ergebnisse aller nach der Randomisierung durchgeführten Differentialbluttests wurden verblindet.

Die durchschnittliche Eosinophilenzahl während der Behandlung wurde unter Verwendung eines Mixed-Effect-Modells für wiederholte Messungen (MMRM) mit festen Effekten (Behandlung, Stratifizierungsfaktoren, Geschlecht, Besuch, Interaktion von Behandlung und Besuch), Kovariaten (Größe, Ausgangswert) und Patient geschätzt als zufälliger Effekt für die wiederholten Messungen. Der Wert „über 16 Wochen“ verwendete Daten aus den Wochen 4, 8, 12 und 16. Der Wert „über 52 Wochen“ verwendete alle im Feld „Zeitrahmen“ aufgelisteten Zeitpunkte während der Studie.

Negative Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten korrelieren mit einem verringerten Asthma-Schweregrad.

Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE)

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde im Protokoll als jedes unerwünschte medizinische Ereignis definiert, das während der Durchführung einer klinischen Studie auftritt oder sich verschlimmert und nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament steht. Der Schweregrad wurde vom Prüfarzt auf einer Skala von leicht, mäßig und schwer bewertet, wobei schwer = eine Unfähigkeit, gewöhnliche Aktivitäten auszuführen. Die Beziehung von AE zur Behandlung wurde vom Prüfarzt bestimmt. Schwerwiegende UE umfassen Tod, ein lebensbedrohliches unerwünschtes Ereignis, einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, eine anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit, eine angeborene Anomalie oder einen Geburtsfehler ODER ein wichtiges medizinisches Ereignis, das den Patienten gefährdete und einen medizinischen Eingriff erforderte, um dies zu verhindern zuvor aufgeführten schwerwiegenden Folgen.

Teilnehmer mit behandlungsbedingten, potenziell klinisch signifikanten (PCS) abnormalen Laborwerten

Die Daten repräsentieren Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten (PCS) anormalen Serumchemie-, Hämatologie- (außer Eosinophilenwerten) und Urinanalysewerten.

Signifikanzkriterien:

• Blut-Harnstoff-Stickstoff: >=10,71 mmol/l
• Kreatinin: >=177 μmol/L
• Urat: M>=625, F>=506 μmol/L
• Aspartat-Aminotransferase (AST): >=3*obere Grenze des Normalwerts (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT): >=3*ULN
• GGT = Gamma-Glutamyl-Transpeptidase: >= 3*ULN
• Gesamtbilirubin: >=34,2 μmol/L
• Weiße Blutkörperchen (niedrig): <=3,0*10^9/L
• Weiße Blutkörperchen (hoch): >=20*10^9/L
• Hämoglobin (Alter >=18 Jahre): M<=115, F<=95 g/dL
• Hämatokrit (Alter >=18 Jahre): M<0,37, F<0,32 L/L
• Eosinophile/Leukozyten: >=10,0 %
• Blutplättchen: <=75*10^9/L
• Neutrophile: <=1,0*10^9/L
• Urinanalyse: Blut, Ketone, Glukose und Protein: Anstieg um >=2 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert

Teilnehmer mit behandlungsbedingten, potenziell klinisch signifikanten (PCS) Vitalzeichenwerten

Die Daten repräsentieren Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten (PCS) Vitalfunktionswerten.

Signifikanzkriterien

• Sitzpuls (hoch): >100 und Anstieg von >= 30 Schlägen/Minute
• Systolischer Blutdruck im Sitzen (niedrig): <90 und Abfall von >= 30 mmHg
• Sitzender systolischer Blutdruck (hoch): >160 und Anstieg von >= 30 mmHg
• Diastolischer Blutdruck im Sitzen (niedrig): <50 und Abfall von >=12 mmHg (bei 12-17 Jahren: <55 und Abfall von >=12 mmHg 0
• Diastolischer Blutdruck im Sitzen (hoch): >100 und Anstieg um >=12 mmHg
• Atemfrequenz (niedrig): <6 Atemzüge/Minute
• Atemfrequenz (hoch): >24 und Anstieg von >=10 Atemzügen/Minute
• Körpertemperatur (niedrig): <35,8° Celsius
• Körpertemperatur (hoch): >=38,1 und Anstieg von >=1,1° Celsius

Teilnehmer mit einem positiven Anti-Reslizumab-Antikörperstatus während der Studie

Die Zählung der Teilnehmer mit einer positiven Anti-Drug-Antikörper (ADA)-Reaktion während der Behandlung wird für den experimentellen Behandlungsarm angeboten. Blutproben wurden zur Bestimmung von ADAs vor der Infusion des Studienarzneimittels entnommen.