Een studie om de werkzaamheid en veiligheid van reslizumab bij patiënten met eosinofiel astma te evalueren

Placebo-vergelijker: Placebo

Placebo eenmaal per 4 weken intraveneus toegediend (+-7 dagen) voor in totaal 13 doses.

Geneesmiddel: Placebo

Bijpassende placebo (acetaat-sucrosebuffer), eenmaal per 4 weken intraveneus (iv) toegediend voor in totaal 13 doses.

Experimenteel: Reslizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg eenmaal per 4 weken intraveneus toegediend (+-7 dagen) voor in totaal 13 doses.

Geneesmiddel: Reslizumab

Patiënten kregen gedurende 15 tot 30 minuten intraveneus reslizumab toegediend in een dosering van 3,0 mg/kg bij baseline en eenmaal per 4 weken ten opzichte van baseline gedurende 48 weken voor een totaal van 13 doses.

Andere namen:

• Cinquil
• gehumaniseerd monoklonaal antilichaam
• CEP-38072

Frequentie van klinische astma-exacerbaties (CAE's) gedurende 12 maanden behandeling

Een exacerbatie-voorval werd als een CAE beschouwd als de patiënt voldeed aan een of beide van de onderstaande criteria en dit werd bevestigd door ten minste 1 andere meting die de verslechtering van klinische tekenen en symptomen van astma aangaf:

• gebruik van systemische of een toename van het gebruik van inhalatiecorticosteroïden gedurende 3 of meer dagen; of een 2-voudige of meervoudige verhoging gedurende ten minste 3 of meer dagen voor patiënten die al corticosteroïden gebruiken.
• astma-gerelateerde spoedbehandeling, zoals een ongepland bezoek aan het kantoor van de arts of eerste hulp voor behandeling met een vernevelaar of andere dringende behandeling om verergering van astmasymptomen te voorkomen, of een astma-gerelateerde ziekenhuisopname.

CAE's werden beoordeeld door een commissie om consistentie te verzekeren. Aangepast CAE-percentage en betrouwbaarheidsintervallen waren gebaseerd op een negatief binomiaal regressiemodel aangepast voor stratificatiefactoren.

Resultaten worden aangeboden als aangepaste middelen.

Frequentie van elk van de twee criteria voor klinische astma-exacerbaties (CAE's)

Een exacerbatie-voorval werd als een CAE beschouwd als de patiënt voldeed aan een of beide van de onderstaande criteria en dit werd bevestigd door ten minste 1 andere meting die de verslechtering van klinische tekenen en symptomen van astma aangaf:

• gebruik van systemische of een toename van het gebruik van inhalatiecorticosteroïden gedurende 3 of meer dagen; of een 2-voudige of meervoudige verhoging gedurende ten minste 3 of meer dagen voor patiënten die al corticosteroïden gebruiken.
• astma-gerelateerde spoedbehandeling, zoals een ongepland bezoek aan het kantoor van de arts of eerste hulp voor behandeling met een vernevelaar of andere dringende behandeling om verergering van astmasymptomen te voorkomen, of een astma-gerelateerde ziekenhuisopname CAE's werden beoordeeld door de commissie om consistentie te verzekeren.

Aangepast CAE-percentage en betrouwbaarheidsintervallen voor de twee criteria waren gebaseerd op een negatief binomiaal regressiemodel aangepast voor stratificatiefactoren.

Resultaten worden aangeboden als aangepaste middelen.

Verandering van baseline in Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) naar week 16

De AQLQ is een instrument met 32 ​​items dat wordt afgenomen als een zelfbeoordeling (Juniper et al 1992). De vragenlijst is onderverdeeld in 4 domeinen: activiteitsbeperking, symptomen, emotionele functie en omgevingsstimuli. Patiënten werd gevraagd zich hun ervaringen van de afgelopen 2 weken te herinneren en elke vraag te beantwoorden op een 7-puntsschaal (1=ernstige beperking, 7=geen beperking). De algehele AQLQ-score is het gemiddelde van alle 32 antwoorden. Vijf van de activiteitenvragen waren "patiëntspecifiek", wat betekent dat elke patiënt 5 activiteiten identificeerde en scoorde waarbij de patiënt door astma werd beperkt; deze 5 activiteiten werden geïdentificeerd bij het eerste bezoek en bewaard voor alle volgende vervolgbezoeken.

Positieve verandering ten opzichte van baselinescores duidt op verbetering van de kwaliteit van leven.

Verandering ten opzichte van baseline in Astma Control Questionnaire (ACQ) gedurende 16 weken met gebruik van gemengd model voor herhaalde metingen

De ACQ is een instrument met zeven items dat de controle over astma meet (Juniper et al 1999). Zes vragen zijn zelfbeoordelingen; het zevende item, ingevuld door een lid van het onderzoekspersoneel, is het resultaat van de FEV1-meting van de patiënt. Elk item heeft 7 mogelijke antwoorden op een schaal van 0 tot 6, en de totaalscore is het gemiddelde van alle antwoorden (de totale schaal is dus 0-6). Een hogere score is een indicatie van een slechtere astmacontrole. De gemiddelde ACQ tijdens de behandeling (week 4, 8, 12 en 16) werd geschat met behulp van een mixed-effect model voor herhaalde metingen (MMRM) met vaste effecten (behandeling, stratificatiefactoren, geslacht, bezoek, interactie van behandeling en bezoek), covariaten (lengte, basislijnwaarde) en patiënt als willekeurig effect voor de herhaalde metingen.

Negatieve verandering ten opzichte van baselinescores duidt op verbetering van de astmacontrole.

Verandering ten opzichte van baseline in Astma Symptom Utility Index (ASUI) gedurende 16 weken met gebruik van gemengd model voor herhaalde metingen

De ASUI is een instrument met 11 items dat is ontworpen om de frequentie en ernst van astmasymptomen en bijwerkingen te beoordelen, gewogen naar de voorkeuren van de patiënt (Revicki et al 1998). ASUI is een utiliteitsscore die varieert van 0 tot 1, waarbij hogere waarden een betere astmacontrole aangeven; info verkregen uit vragenlijst over astmasymptomen.

De gemiddelde ASUI tijdens de behandeling (week 4, 8, 12 en 16) werd geschat met behulp van een mixed-effect model voor herhaalde metingen (MMRM) met vaste effecten (behandeling, stratificatiefactoren, geslacht, bezoek, interactie van behandeling en bezoek), covariaten (lengte, basislijnwaarde) en patiënt als willekeurig effect voor de herhaalde metingen.

Positieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarden duidt op verbetering van de astmasymptomen. Informatie werd verkregen uit een vragenlijst over astmasymptomen.

Verandering vanaf baseline in geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) in week 16

FEV1 is een standaardmeting van luchtbeweging in de longen van patiënten met astma, verkregen uit longfunctietesten. Het is het luchtvolume dat wordt uitgeademd in de eerste seconde van een geforceerde uitademing met behulp van een spirometer.

Positieve verandering ten opzichte van baselinescores duidt op verbetering van de astmacontrole.

Verandering vanaf baseline in geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) gedurende 16 weken met gebruik van gemengd model voor herhaalde metingen

FEV1 is een standaardmeting van luchtbeweging in de longen van patiënten met astma, verkregen uit longfunctietesten. Het is het luchtvolume dat wordt uitgeademd in de eerste seconde van een geforceerde uitademing met behulp van een spirometer. Tijdens het onderzoek (week 4, 8, 12 en 16) gebruikte de gemiddelde waarde een gemengd effectmodel voor herhaalde metingen (MMRM) met behandelingsgroep, bezoek, behandeling en bezoekinteractie, en stratificatiefactoren als vaste effecten en deelnemer als een willekeurig effect. Covariaten voor basislijnwaarden werden ook in het model opgenomen; voor longfunctietestanalyses werden ook covariaten voor lengte en geslacht opgenomen.

Positieve verandering ten opzichte van baselinescores duidt op verbetering van de astmacontrole.

Kaplan-Meier schattingen voor tijd tot eerste klinische astma-exacerbatie (CAE)

Een exacerbatie-voorval werd als een CAE beschouwd als de patiënt voldeed aan een of beide van de onderstaande criteria en dit werd bevestigd door ten minste 1 andere meting die de verslechtering van klinische tekenen en symptomen van astma aangaf:

• gebruik van systemische of een toename van het gebruik van inhalatiecorticosteroïden gedurende 3 of meer dagen; of een 2-voudige of meervoudige verhoging gedurende ten minste 3 of meer dagen voor patiënten die al corticosteroïden gebruiken.
• astma-gerelateerde spoedbehandeling, zoals een ongepland bezoek aan het kantoor van de arts of eerste hulp voor behandeling met een vernevelaar of andere dringende behandeling om verergering van astmasymptomen te voorkomen, of een astma-gerelateerde ziekenhuisopname.

CAE's werden beoordeeld door een commissie om consistentie te verzekeren. De distributies werden vergeleken door een log-ranktest, gestratificeerd op basislijngebruik van orale corticosteroïden (ja of nee) en geografische regio (VS of andere).

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij gebruik van kortwerkende bèta-agonisten (SABA) gedurende 16 weken bij gebruik van gemengd model voor herhaalde metingen

SABA wordt gebruikt voor snelle verlichting van astmasymptomen. Om het SABA-gebruik te meten, werd de patiënten bij elk klinisch bezoek gevraagd zich hun gebruik van SABA-therapie in de laatste 3 dagen van het geplande bezoek te herinneren. Als het gebruik werd bevestigd, werd het aantal gebruikte trekjes geregistreerd. Voor samenvattingen werd een gemiddeld dagelijks gebruik geëvalueerd door het totale aantal trekjes geregistreerd over 3 dagen te delen door 3.

Het gemiddelde SABA-gebruik tijdens de behandeling (week 4, 8, 12 en 16) werd geschat met behulp van een mixed-effect model for Repeated Measures (MMRM) met gefixeerde effecten (behandeling, stratificatiefactoren, geslacht, bezoek, interactie van behandeling en bezoek), covariaten (lengte, basislijnwaarde) en patiënt als willekeurig effect voor de herhaalde metingen.

Negatieve verandering ten opzichte van baselinescores duidt op verbetering van de astmacontrole.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het aantal eosinofielen in het bloed gedurende 16 weken en 52 weken met gebruikmaking van een gemengd model voor herhaalde metingen

Het aantal eosinofielen in het bloed werd gemeten met behulp van een standaard compleet bloedbeeld (CBC) met differentiële bloedtest. De resultaten van alle differentiële bloedonderzoeken die na randomisatie werden uitgevoerd, waren geblindeerd.

Het gemiddelde aantal eosinofielen tijdens de behandeling werd geschat met behulp van een mixed-effect model voor herhaalde metingen (MMRM) met gefixeerde effecten (behandeling, stratificatiefactoren, geslacht, bezoek, interactie van behandeling en bezoek), covariaten (lengte, uitgangswaarde) en als het willekeurige effect voor de herhaalde metingen. De waarde 'meer dan 16 weken' gebruikte gegevens van week 4, 8, 12 en 16. De waarde 'meer dan 52 weken' gebruikte alle tijdens de studie vermelde tijdspunten in het veld Tijdsbestek.

Negatieve verandering ten opzichte van basislijnwaarden correleert met verminderde ernst van astma.

Deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE)

Een ongewenst voorval (AE) werd in het protocol gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat tijdens de uitvoering van een klinische studie ontstaat of in ernst verergert en niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met het onderzoeksgeneesmiddel. De ernst werd door de onderzoeker beoordeeld op een schaal van licht, matig en ernstig, met ernstig = onvermogen om gebruikelijke activiteiten uit te voeren. De relatie tussen AE en behandeling werd bepaald door de onderzoeker. Ernstige bijwerkingen zijn overlijden, een levensbedreigende bijwerking, opname in een ziekenhuis of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname, aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking, OF een belangrijke medische gebeurtenis die de patiënt in gevaar bracht en medische tussenkomst vereiste om de ziekte te voorkomen. eerder genoemde ernstige gevolgen.

Deelnemers met tijdens de behandeling optredende potentieel klinisch significante (PCS) abnormale laboratoriumwaarden

Gegevens vertegenwoordigen deelnemers met mogelijk klinisch significante (PCS) abnormale serumchemie, hematologie (behalve eosinofielenwaarden) en urineonderzoekwaarden.

Betekeniscriteria:

• Bloedureumstikstof: >=10,71 mmol/L
• Creatinine: >=177 μmol/L
• Uraat: M>=625, F>=506 μmol/L
• Aspartaataminotransferase (AST): >=3*bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine-aminotransferase (ALT): >=3*ULN
• GGT = gamma-glutamyltranspeptidase: >= 3*ULN
• Totaal bilirubine: >=34,2 μmol/L
• Witte bloedcellen (laag): <=3.0*10^9/L
• Witte bloedcellen (hoog): >=20*10^9/L
• Hemoglobine (leeftijd >=18 jaar): M<=115, F<=95 g/dL
• Hematocriet (leeftijd >=18 jaar): M<0,37, F<0,32 l/l
• Eosinofielen/leukocyten: >=10,0%
• Bloedplaatjes: <=75*10^9/L
• Neutrofielen: <=1.0*10^9/L
• Urineonderzoek: bloed, ketonen, glucose en eiwit: >=2 eenheden toename ten opzichte van de uitgangswaarde

Deelnemers met behandelingsgerelateerde potentieel klinisch significante (PCS) waarden voor vitale functies

Gegevens vertegenwoordigen deelnemers met potentieel klinisch significante (PCS) vitale tekenwaarden.

Betekenis criteria

• Zittende polsslag (hoog): >100 en toename van >= 30 slagen/minuut
• Zittende systolische bloeddruk (laag): <90 en afname van >= 30 mmHg
• Zittende systolische bloeddruk (hoog): >160 en stijging van >= 30 mmHg
• Zittende diastolische bloeddruk (laag): <50 en afname van >=12 mmHg (indien 12-17 jaar oud: <55 en afname van >=12 mmHg 0
• Zittende diastolische bloeddruk (hoog): >100 en stijging van >=12 mmHg
• Ademhalingsfrequentie (laag): <6 ademhalingen/minuut
• Ademhalingsfrequentie (hoog): >24 en toename van >=10 ademhalingen/minuut
• Lichaamstemperatuur (laag): <35,8° Celsius
• Lichaamstemperatuur (hoog): >=38,1 en stijging van >=1,1° Celsius

Deelnemers met een positieve anti-Reslizumab-antilichaamstatus tijdens de studie

Tellingen van deelnemers met een positieve anti-drug antilichaam (ADA) respons tijdens de behandeling worden aangeboden voor de experimentele behandelingsarm. Bloedmonsters werden verzameld voor bepaling van ADA's vóór infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.