Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo reslizumabu u pacjentów z astmą eozynofilową

Komparator placebo: Placebo

Placebo podawane dożylnie raz na 4 tygodnie (+-7 dni) łącznie 13 dawek.

Lek: Placebo

Dopasowane placebo (bufor octanowo-sacharozowy), podawane dożylnie (iv) raz na 4 tygodnie, łącznie 13 dawek.

Eksperymentalny: Reslizumab 3,0 mg/kg

Reslizumab 3,0 mg/kg podawany dożylnie raz na 4 tygodnie (+-7 dni) łącznie 13 dawek.

Lek: Reslizumab

Pacjentom podawano dożylnie przez 15 do 30 minut reslizumab w dawce 3,0 mg/kg na początku badania i raz na 4 tygodnie w stosunku do wartości początkowej przez 48 tygodni, łącznie 13 dawek.

Inne nazwy:

• Cinquil
• humanizowane przeciwciało monoklonalne
• CEP-38072

Częstość klinicznych zaostrzeń astmy (CAE) w ciągu 12 miesięcy leczenia

Zaostrzenie uznano za CAE, jeśli pacjent spełniał jedno lub oba z poniższych kryteriów i zostało to potwierdzone co najmniej 1 innym pomiarem wskazującym na pogorszenie objawów klinicznych astmy:

• stosowanie ogólnoustrojowego lub częstsze stosowanie kortykosteroidów wziewnych przez 3 lub więcej dni; lub zwiększone 2 lub więcej razy przez co najmniej 3 lub więcej dni u pacjentów już przyjmujących kortykosteroidy.
• leczenie w nagłych wypadkach związane z astmą, takie jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim lub na izbie przyjęć w celu zastosowania nebulizatora lub innego pilnego leczenia w celu zapobieżenia pogorszeniu się objawów astmy lub hospitalizacji związanej z astmą.

CAE były oceniane przez komisję, aby zapewnić spójność. Skorygowany współczynnik CAE i przedziały ufności oparto na modelu regresji ujemnej dwumianowej skorygowanej o czynniki stratyfikacyjne.

Wyniki przedstawiono jako skorygowane średnie.

Częstość każdego z dwóch kryteriów klinicznych zaostrzeń astmy (CAE)

Zaostrzenie uznano za CAE, jeśli pacjent spełniał jedno lub oba z poniższych kryteriów i zostało to potwierdzone co najmniej 1 innym pomiarem wskazującym na pogorszenie objawów klinicznych astmy:

• stosowanie ogólnoustrojowego lub zwiększenie stosowania kortykosteroidów wziewnych przez 3 lub więcej dni; lub zwiększone 2 lub więcej razy przez co najmniej 3 lub więcej dni u pacjentów już przyjmujących kortykosteroidy.
• leczenie doraźne związane z astmą, takie jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim lub na izbie przyjęć w celu zastosowania nebulizatora lub innego pilnego leczenia w celu zapobieżenia pogorszeniu objawów astmy, lub hospitalizacja związana z astmą CAE zostały rozstrzygnięte przez komisję w celu zapewnienia spójności.

Skorygowany współczynnik CAE i przedziały ufności dla tych dwóch kryteriów oparto na modelu regresji ujemnej dwumianowej skorygowanej o czynniki stratyfikacyjne.

Wyniki przedstawiono jako skorygowane średnie.

Zmiana od wartości początkowej w Kwestionariuszu Jakości Życia Astmy (AQLQ) do tygodnia 16

AQLQ jest narzędziem składającym się z 32 pozycji, służącym do samooceny (Juniper i wsp. 1992). Kwestionariusz jest podzielony na 4 domeny: ograniczenie aktywności, objawy, funkcje emocjonalne i bodźce środowiskowe. Pacjenci zostali poproszeni o przypomnienie sobie swoich doświadczeń z ostatnich 2 tygodni i udzielenie odpowiedzi na każde pytanie w 7-stopniowej skali (1 = poważne upośledzenie, 7 = brak upośledzenia). Ogólny wynik AQLQ jest średnią ze wszystkich 32 odpowiedzi. Pięć pytań dotyczących aktywności było „specyficznych dla pacjenta”, co oznacza, że ​​każdy pacjent zidentyfikował i ocenił 5 czynności, w których astma ograniczała pacjenta; te 5 czynności zostało zidentyfikowanych podczas pierwszej wizyty i zachowane podczas wszystkich kolejnych wizyt kontrolnych.

Dodatnia zmiana w stosunku do wyników wyjściowych wskazuje na poprawę jakości życia.

Zmiana od wartości początkowej w Kwestionariuszu Kontroli Astmy (ACQ) w ciągu 16 tygodni przy użyciu modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów

ACQ jest 7-punktowym instrumentem służącym do pomiaru kontroli astmy (Juniper i wsp. 1999). Sześć pytań to samoocena; pozycja siódma, wypełniana przez członka zespołu badawczego, to wynik pomiaru FEV1 pacjenta. Każda pozycja ma 7 możliwych odpowiedzi w skali od 0 do 6, a łączny wynik jest średnią wszystkich odpowiedzi (całkowita skala wynosi zatem 0-6). Wyższy wynik wskazuje na gorszą kontrolę astmy. Średnie ACQ podczas leczenia (tygodnie 4, 8, 12 i 16) oszacowano przy użyciu modelu efektu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (MMRM) ze stałymi efektami (leczenie, czynniki stratyfikacyjne, płeć, wizyta, interakcja leczenia i wizyty), współzmienne (wzrost, wartość wyjściowa) i pacjenta jako efekt losowy dla powtarzanych pomiarów.

Ujemna zmiana w stosunku do wyników wyjściowych wskazuje na poprawę kontroli astmy.

Zmiana od wartości początkowej wskaźnika użyteczności objawów astmy (ASUI) w ciągu 16 tygodni przy użyciu modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów

ASUI jest narzędziem składającym się z 11 pozycji, przeznaczonym do oceny częstości i nasilenia objawów astmy oraz skutków ubocznych, ważonych według preferencji pacjenta (Revicki i wsp. 1998). ASUI to wynik użyteczności mieszczący się w zakresie od 0 do 1, przy czym wyższe wartości wskazują na lepszą kontrolę astmy; informacje uzyskane z kwestionariusza dotyczące objawów astmy.

Podczas leczenia (tygodnie 4, 8, 12 i 16) średnie ASUI oszacowano przy użyciu modelu efektu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (MMRM) ze stałymi efektami (leczenie, czynniki stratyfikacyjne, płeć, wizyta, interakcja leczenia i wizyty), współzmienne (wzrost, wartość wyjściowa) i pacjenta jako efekt losowy dla powtarzanych pomiarów.

Dodatnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wskazuje na poprawę objawów astmy. Informacje uzyskano z kwestionariusza dotyczącego objawów astmy.

Zmiana od wartości początkowej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) w 16. tygodniu

FEV1 jest standardowym pomiarem ruchu powietrza w płucach pacjentów z astmą uzyskanym z testów czynnościowych płuc. Jest to objętość powietrza wydychanego w pierwszej sekundzie wymuszonego wydechu za pomocą spirometru.

Dodatnia zmiana w stosunku do wyników wyjściowych wskazuje na poprawę kontroli astmy.

Zmiana od wartości początkowej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) w ciągu 16 tygodni przy użyciu modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów

FEV1 jest standardowym pomiarem ruchu powietrza w płucach pacjentów z astmą uzyskanym z testów czynnościowych płuc. Jest to objętość powietrza wydychanego w pierwszej sekundzie wymuszonego wydechu za pomocą spirometru. Podczas badania (tygodnie 4, 8, 12 i 16) zastosowano model efektu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (MMRM) z grupą leczoną, wizytą, interakcją leczenia i wizyty oraz czynnikami stratyfikacji jako efektami stałymi i uczestnikiem jako efektem losowym. W modelu uwzględniono również współzmienne dla wartości wyjściowych; do analiz testów funkcji płuc uwzględniono również współzmienne wzrostu i płci.

Dodatnia zmiana w stosunku do wyników wyjściowych wskazuje na poprawę kontroli astmy.

Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego klinicznego zaostrzenia astmy (CAE)

Zaostrzenie uznano za CAE, jeśli pacjent spełniał jedno lub oba z poniższych kryteriów i zostało to potwierdzone co najmniej 1 innym pomiarem wskazującym na pogorszenie objawów klinicznych astmy:

• stosowanie ogólnoustrojowego lub zwiększenie stosowania kortykosteroidów wziewnych przez 3 lub więcej dni; lub zwiększone 2 lub więcej razy przez co najmniej 3 lub więcej dni u pacjentów już przyjmujących kortykosteroidy.
• leczenie w nagłych wypadkach związane z astmą, takie jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim lub na izbie przyjęć w celu zastosowania nebulizatora lub innego pilnego leczenia w celu zapobieżenia pogorszeniu się objawów astmy lub hospitalizacji związanej z astmą.

CAE były oceniane przez komisję, aby zapewnić spójność. Rozkłady porównano za pomocą testu log-rank stratyfikowanego według wyjściowego stosowania doustnych kortykosteroidów (tak lub nie) i regionu geograficznego (USA lub inne).

Zmiana od wartości wyjściowej w stosowaniu krótko działającego beta-agonisty (SABA) w ciągu 16 tygodni przy użyciu modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów

SABA stosuje się w celu szybkiego złagodzenia objawów astmy. Aby zmierzyć stosowanie SABA, podczas każdej wizyty klinicznej pacjenci byli proszeni o przypomnienie sobie stosowania terapii SABA w ciągu ostatnich 3 dni zaplanowanej wizyty. Jeśli potwierdzono użycie, zapisywano liczbę użytych zaciągnięć. Na potrzeby podsumowań oszacowano średnie dzienne zużycie, dzieląc całkowitą liczbę zaciągnięć zarejestrowanych w ciągu 3 dni przez 3.

Średnie zużycie SABA podczas leczenia (tygodnie 4, 8, 12 i 16) oszacowano przy użyciu modelu efektu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (MMRM) ze stałymi efektami (leczenie, czynniki stratyfikacji, płeć, wizyta, interakcja leczenia i wizyty), współzmienne (wzrost, wartość wyjściowa) i pacjent jako efekt losowy dla powtarzanych pomiarów.

Ujemna zmiana w stosunku do wyników wyjściowych wskazuje na poprawę kontroli astmy.

Zmiana liczby eozynofilów we krwi od wartości początkowej w ciągu 16 tygodni i 52 tygodni przy użyciu modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów

Liczbę eozynofili we krwi mierzono za pomocą standardowej morfologii krwi (CBC) z różnicowym badaniem krwi. Wyniki wszystkich różnicowych badań krwi przeprowadzonych po randomizacji były zaślepione.

Średnią liczbę eozynofili podczas leczenia oszacowano przy użyciu modelu z efektem mieszanym dla powtarzanych pomiarów (MMRM) ze stałymi efektami (leczenie, czynniki stratyfikacyjne, płeć, wizyta, interakcja leczenia i wizyty), współzmiennymi (wzrost, wartość wyjściowa) i pacjentem jako efekt losowy dla powtarzanych pomiarów. W wartości „powyżej 16 tygodni” wykorzystano dane z tygodni 4, 8, 12 i 16. Wartość „ponad 52 tygodnie” wykorzystała wszystkie punkty czasowe podczas badania wymienione w polu Ramy czasowe.

Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych koreluje ze zmniejszeniem ciężkości astmy.

Uczestnicy z nagłymi zdarzeniami niepożądanymi podczas leczenia TEAE)

Zdarzenie niepożądane (AE) zdefiniowano w protokole jako każde niepożądane zdarzenie medyczne, które rozwinęło się lub nasiliło podczas prowadzenia badania klinicznego i niekoniecznie miało związek przyczynowy z badanym lekiem. Nasilenie zostało ocenione przez badacza w skali łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej, przy czym ciężka = niezdolność do wykonywania zwykłych czynności. Związek AE z leczeniem został określony przez badacza. Poważne zdarzenia niepożądane obejmują zgon, zdarzenie niepożądane zagrażające życiu, hospitalizację w szpitalu lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji, trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność do pracy, wadę wrodzoną lub wadę wrodzoną LUB ważne zdarzenie medyczne, które zagrażało pacjentowi i wymagało interwencji medycznej w celu zapobieżenia wcześniej wymienione poważne skutki.

Uczestnicy z potencjalnie istotnymi klinicznie (PCS) nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi podczas leczenia

Dane reprezentują uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi (PCS) nieprawidłowymi wartościami biochemicznymi surowicy, hematologii (z wyjątkiem wartości eozynofili) i wynikami analizy moczu.

Kryteria istotności:

• Azot mocznikowy we krwi: >=10,71 mmol/L
• Kreatynina: >=177 μmol/L
• moczan: M>=625, F>=506 μmol/L
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT): >=3*górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT): >=3*GGN
• GGT = transpeptydaza gamma-glutamylowa: >= 3*GGN
• Bilirubina całkowita: >=34,2 μmol/L
• Białe krwinki (niskie): <=3,0*10^9/L
• Białe krwinki (wysokie): >=20*10^9/L
• Hemoglobina (wiek >=18 lat): M<=115, F<=95 g/dL
• Hematokryt (wiek >=18 lat): M<0,37, F<0,32 L/L
• Eozynofile/leukocyty: >=10,0%
• Płytki krwi: <=75*10^9/l
• Neutrofile: <=1,0*10^9/l
• Analiza moczu: krew, ciała ketonowe, glukoza i białko: wzrost o >=2 jednostki od wartości wyjściowej

Uczestnicy z potencjalnie istotnymi klinicznie (PCS) wartościami funkcji życiowych w trakcie leczenia

Dane przedstawiają uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie (PCS) wartościami parametrów życiowych.

Kryteria istotności

• Puls w pozycji siedzącej (wysoki): >100 i wzrost >= 30 uderzeń/minutę
• Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej (niskie): <90 i spadek >= 30 mmHg
• Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej (wysokie): >160 i wzrost >= 30 mmHg
• Ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej (niskie): <50 i spadek >=12 mmHg (w wieku 12-17 lat: <55 i spadek >=12 mmHg 0
• Rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej (wysokie): >100 i wzrost >=12 mmHg
• Częstość oddechów (niska): <6 oddechów/minutę
• Częstość oddechów (wysoka): >24 i wzrost >=10 oddechów/minutę
• Temperatura ciała (niska): <35,8° Celsjusz
• Temperatura ciała (wysoka): >=38,1 i wzrost >=1,1° Celsjusz

Uczestnicy z dodatnim statusem przeciwciał przeciwko reslizumabowi podczas badania

Zliczanie uczestników z dodatnią odpowiedzią na przeciwciała przeciwlekowe (ADA) podczas leczenia jest oferowane dla ramienia leczenia eksperymentalnego. Próbki krwi pobrano w celu określenia ADA przed infuzją badanego leku.