Esteroides neuroactivos y lesión cerebral traumática (TBI) en veteranos OEF/OIF
Esteroides neuroactivos y TBI en veteranos OEF/OIF
Propósito: La lesión cerebral traumática leve (TBI, por sus siglas en inglés) es extremadamente común entre los veteranos de la era de la Operación Libertad Duradera/Operación Libertad Iraquí (OEF/OIF, por sus siglas en inglés). La LCT leve suele ir acompañada de trastorno de estrés postraumático (TEPT) y síntomas de depresión, trastornos concurrentes que contribuyen a una mayor discapacidad y una menor calidad de vida. Los esteroides neuroactivos (NS) representan candidatos farmacológicos prometedores para la intervención para estos diversos dominios de síntomas, ya que varias de estas moléculas demuestran propiedades neuroprotectoras y neurotróficas pronunciadas. La pregnenolona NS (PREG) es una opción terapéutica lógica, ya que potencia el aprendizaje y la memoria y también aumenta la mielinización en modelos de roedores. Además, las disminuciones en PREG se han asociado con síntomas depresivos, y PREG también se metaboliza a alopregnanolona (ALLO), un NS ansiolítico aguas abajo que disminuye en el PTSD. ALLO también mejora la neurogénesis en roedores. Por lo tanto, los investigadores proponen un ensayo controlado aleatorio (ECA) en veteranos de la era OEF/OIF con TCE leve.
Metodología: El diseño de este estudio será aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. La duración del ensayo será de 10 semanas, que consistirá en un período inicial de placebo de 2 semanas para todos los sujetos, seguido de 8 semanas de tratamiento con pregnenolona o placebo. La medida de resultado cognitiva primaria será el funcionamiento ejecutivo (según lo evaluado por la prueba de la Torre de Londres), y la medida de resultado conductual principal serán los síntomas del Grupo D de TEPT (según lo evaluado por la Escala de TEPT administrada por un médico, CAPS). Los investigadores también determinarán si la administración de PREG en veteranos con OEF/OIF con TBI leve aumenta los niveles de ALLO aguas abajo y/o de otros NS GABAérgicos, e identificarán el perfil metabólico específico de PREG después de ocho semanas de tratamiento con este neuroesteroide.
Hallazgos anticipados: Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento con PREG en los veteranos de la era OEF/OIF con TBI leve mejorará significativamente el funcionamiento ejecutivo en comparación con la condición de placebo. Los investigadores también predicen que el tratamiento con PREG disminuirá los síntomas del TEPT del grupo D en comparación con el tratamiento con placebo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Propósito: La lesión cerebral traumática (TBI) leve es extremadamente común entre los veteranos de la era OEF/OIF (Operación Libertad Duradera/Operación Libertad Iraquí). La LCT leve suele ir acompañada de trastorno de estrés postraumático (TEPT) y síntomas de depresión, trastornos concurrentes que contribuyen a una mayor discapacidad y una menor calidad de vida. Los esteroides neuroactivos (NS) representan candidatos farmacológicos prometedores para la intervención para estos diversos dominios de síntomas, ya que varias de estas moléculas demuestran propiedades neuroprotectoras y neurotróficas pronunciadas. La pregnenolona NS (PREG) es una opción terapéutica lógica, ya que potencia el aprendizaje y la memoria y también aumenta la mielinización en modelos de roedores. Además, las disminuciones en PREG se han asociado con síntomas depresivos, y PREG también se metaboliza a alopregnanolona (ALLO), un NS ansiolítico aguas abajo que disminuye en el PTSD. ALLO también mejora la neurogénesis en roedores. Por lo tanto, los investigadores proponen un ECA en veteranos de la era OEF/OIF con TCE leve.
Metodología: El diseño de este estudio será aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. La duración del ensayo será de 10 semanas, que consistirá en un período inicial de placebo de 2 semanas para todos los sujetos, seguido de 8 semanas de tratamiento con pregnenolona o placebo. La medida de resultado cognitiva primaria será el funcionamiento ejecutivo (según lo evaluado por la prueba de la Torre de Londres), y la medida de resultado conductual principal serán los síntomas del Grupo D de TEPT (según lo evaluado por la Escala de TEPT administrada por un médico, CAPS). Los investigadores también determinarán si la administración de PREG en veteranos con OEF/OIF con TBI leve aumenta los niveles de ALLO aguas abajo y/o de otros NS GABAérgicos, e identificarán el perfil metabólico específico de PREG después de ocho semanas de tratamiento con este neuroesteroide. Un subconjunto de pacientes también recibirá neuroimágenes previas y posteriores (imágenes por resonancia magnética funcional [fMRI], imágenes de tensor de difusión [DTI] y mapeo de susceptibilidad cuantitativa/imágenes de tensor de susceptibilidad [QSM/STI]).
Hallazgos anticipados: Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento con PREG en los veteranos de la era OEF/OIF con TBI leve mejorará significativamente el funcionamiento ejecutivo en comparación con la condición de placebo. Los investigadores también predicen que el tratamiento con PREG disminuirá los síntomas del TEPT del grupo D en comparación con el tratamiento con placebo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Durham VA Medical Center, Durham, NC
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 21-55 años de edad, cualquier grupo étnico, cualquier sexo
- Antecedentes de TCE leve desde 2001
- Los investigadores se apegarán a la definición operativa de TBI leve sugerida por el Grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud (Holm et al 2005), con la excepción de los criterios de puntuación de la escala de coma de Glasgow (no disponible para estos sujetos): a.) Uno o más de los siguientes: confusión o desorientación, pérdida del conocimiento durante 30 minutos o menos, amnesia postraumática durante menos de 24 horas y/u otras anomalías neurológicas transitorias como signos focales, convulsiones y lesiones intracraneales que no requieren cirugía ; Puntuación de la escala de coma de Glasgow (GCS) de 13-15 después de 30 minutos después de la lesión o más tarde al presentarse para atención médica (GCS no disponible). Esta definición diagnóstica de la OMS de TBI leve también es consistente con el Informe de los CDC al Congreso sobre TBI leve en los Estados Unidos, septiembre de 2003 (específicamente, alteración de la conciencia atribuible a la lesión en la cabeza [= confusión transitoria, desorientación o deterioro de la conciencia] o pérdida autoinformada de conciencia que dura 30 minutos o menos).
- Capacidad para participar plenamente en el proceso de consentimiento informado.
- No se prevé la necesidad de modificar los medicamentos psiquiátricos durante las 10 semanas de duración del estudio. Dado que este estudio es complementario al tratamiento habitual, no se reducirá gradualmente a los pacientes ningún medicamento psiquiátrico que puedan estar recibiendo en el momento de la inscripción.
- Sin cambios en las intervenciones psicotrópicas o conductuales durante el estudio o en las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Para este estudio piloto, los investigadores se desviarán ligeramente de la definición anterior de la OMS de TBI leve y excluirán a los pacientes que informan antecedentes de convulsiones para esta investigación. Aunque no se han informado convulsiones a la FDA en relación con el uso de pregnenolona, la pregnenolona teóricamente podría influir en el umbral de convulsiones si se metaboliza a su derivado sulfatado, lo que demuestra acciones moduladoras negativas en los receptores GABAA. Sin embargo, dado que los datos preliminares sugieren que la administración de pregnenolona aumenta cinco veces el esteroide neuroactivo GABAérgico alopregnanolona, y dado que la alopregnanolona demuestra una marcada actividad anticonvulsiva en varios modelos animales de convulsiones, este riesgo teórico puede ser pequeño o inexistente.
- Sujetos con ideación suicida u homicida actual que requieran intervención clínica o representen una preocupación inminente.
- Los medicamentos concomitantes para afecciones médicas se abordarán caso por caso y se determinarán si son excluyentes.
- Diagnóstico DSM-IV actual de trastorno bipolar, esquizofrenia u otro trastorno psicótico, o trastorno cognitivo debido a una afección médica general que no sea TBI.
- Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
- Alergia conocida a la medicación del estudio.
- Dependencia o abuso de sustancias (aparte de la dependencia de la nicotina), según lo determinado por la evaluación MINI.
- Enfermedad médica grave e inestable. Antecedentes de accidente cerebrovascular, cáncer de próstata, útero o mama.
- Uso de anticonceptivos orales u otros suplementos hormonales como el estrógeno [aunque los primeros estudios no sugirieron efectos sobre el ciclo menstrual, las alteraciones en los metabolitos posteriores de la pregnenolona teóricamente podrían afectar la eficacia de los anticonceptivos orales y el reemplazo de estrógenos].
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador de placebos: Brazo 2
Placebo
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Igual que el comparador activo, excepto que se dispensa placebo.
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Comparador activo: Brazo 1
Pregnenolona
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Pregnenolona 50 mg BID x 14 DÍAS, seguido de Pregnenolona 150 mg BID x 14 DÍAS, seguido de Pregnenolona 250 mg BID x a partir de entonces durante el resto del ensayo de 8 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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CAPS (síntomas del grupo D): MEDIDA DE RESULTADO PRIMARIO DEL COMPORTAMIENTO
Periodo de tiempo: Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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El criterio D de CAPS-IV se define por síntomas persistentes de excitación creciente (no presentes antes del trauma), indicados por al menos dos de los siguientes: dificultad para conciliar o mantener el sueño, irritabilidad o arrebatos de ira, dificultad para concentrarse, hipervigilancia, y respuesta de sobresalto exagerada Hay dos escalas, frecuencia e intensidad.
Los puntajes de frecuencia varían de 0 = "ninguna vez" a 4 = "la mayor parte o todo el tiempo" y los puntajes de intensidad varían de 0 = "ninguno" a 4 = "extremo".
Las puntuaciones de gravedad se calculan a partir de la suma de las puntuaciones de frecuencia e intensidad.
Se incluyen cinco ítems en el criterio D, por lo que el rango de puntajes de gravedad es de 0 a 45.
Las puntuaciones más altas son indicativas de más síntomas.
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Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Torre de Londres (Prueba de subescala de BAC) - MEDIDA DE RESULTADO COGNITIVO PRIMARIO
Periodo de tiempo: Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Prueba de subescala que pide a los sujetos que determinen el número mínimo de movimientos que se requerirán para convertir una imagen de bolas de colores en clavijas en una segunda imagen diferente.
La prueba administra 20 ítems/imágenes, con 2 ítems adicionales si los primeros 20 se responden correctamente.
Por lo tanto, las puntuaciones oscilan entre 0 y 22, y las puntuaciones más bajas representan un mayor deterioro.
Los puntajes brutos se convierten en puntajes z que generalmente oscilan entre -3 y 3, donde los puntajes más bajos nuevamente representan un mayor deterioro.
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Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Inventario de Depresión de Beck-II (BDI-II)
Periodo de tiempo: Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Inventario de calificación de autoinforme de 21 ítems que mide las actitudes características y los síntomas de la depresión.
Las puntuaciones van de 0 (sin depresión) a 63 (depresión severa).
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Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Compuesto BAC
Periodo de tiempo: Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Puntuaciones z compuestas (que permiten la comparación de la semana 2 a la semana 10) para evaluar los cambios cognitivos.
El BAC incluye evaluaciones breves de funciones ejecutivas, fluidez verbal, atención, memoria verbal, memoria de trabajo y velocidad motora.
Las puntuaciones z se calculan a partir de puntuaciones compuestas.
Las puntuaciones z más altas son indicativas de un mejor rendimiento cognitivo, las puntuaciones z más bajas son indicativas de un rendimiento cognitivo más bajo.
Se prevé que el rango de puntuaciones z esté entre -3 y 3.
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Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Puntuaciones totales de CAPS
Periodo de tiempo: Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Puntuaciones medias en los síntomas del trastorno de estrés postraumático.
Las puntuaciones pueden variar de 0 (sin síntomas) a 136 (síntomas graves; la puntuación de 136 se basa en los primeros 17 ítems de CAPS administrados).
Una puntuación CAPS reducida indica una reducción (mejoría) de los síntomas de TEPT, mientras que un aumento en la puntuación CAPS indica un aumento (empeoramiento) de los síntomas de TEPT.
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Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Escala de resiliencia de Connor-Davidson (CD-RISC)
Periodo de tiempo: Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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El CD-RISC fue desarrollado y probado como (i) una medida del grado de resiliencia, (ii) como un predictor del resultado del tratamiento con medicamentos o psicoterapia, manejo del estrés y desarrollo de la resiliencia, (iii) como un marcador de progreso durante tratamiento, y (iv) como marcador de cambios biológicos en el cerebro.
La escala consta de 25 ítems, cada uno clasificado en una escala de 5 puntos (0-4) para un rango total de 0-100, donde las puntuaciones más altas reflejan una mayor resiliencia.
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Línea base, 4 semanas y 8 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Imagen de resonancia magnética funcional (resultado de neuroimagen exploratoria)
Periodo de tiempo: 10 semanas
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Imagen de Resonancia Magnética Funcional (fMRI) para evaluar posibles cambios cerebrales funcionales relacionados con los circuitos de atención y emoción asociados con la intervención.
La medida dependiente es la respuesta BOLD (fMRI) a imágenes de rostros que expresan emociones neutras y emociones temerosas.
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10 semanas
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Imágenes de tensor de difusión (resultado de neuroimagen exploratoria)
Periodo de tiempo: 10 semanas
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Imágenes de tensor de difusión (DTI) para evaluar posibles cambios en la sustancia blanca del cerebro asociados con la intervención.
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10 semanas
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Mapeo de susceptibilidad cuantitativa/imágenes de tensor de susceptibilidad (resultado de neuroimagen exploratoria)
Periodo de tiempo: 10 semanas
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Mapeo de Susceptibilidad Cuantitativo/Imágenes de Tensor de Susceptibilidad (QSM/STI) para evaluar posibles cambios cerebrales de mielina relacionados con la intervención.
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10 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- B4603-I
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