Esteroides neuroativos e lesão cerebral traumática (TCE) em veteranos OEF/OIF
Esteróides neuroativos e TCE em veteranos OEF/OIF
Objetivo: Lesão cerebral traumática leve (TCE) é extremamente comum entre os veteranos da era da Operação Liberdade Duradoura/Operação Liberdade do Iraque (OEF/OIF). O TCE leve é frequentemente acompanhado por transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e sintomas de depressão, distúrbios coocorrentes que contribuem para o aumento da incapacidade e diminuição da qualidade de vida. Os esteroides neuroativos (NS) representam candidatos farmacológicos promissores para intervenção nesses diversos domínios de sintomas, uma vez que várias dessas moléculas demonstram propriedades neuroprotetoras e neurotróficas pronunciadas. A pregnenolona NS (PREG) é uma opção terapêutica lógica, pois melhora o aprendizado e a memória e também aumenta a mielinização em modelos de roedores. Além disso, diminuições no PREG foram associadas a sintomas depressivos, e o PREG também é metabolizado em alopregnanolona (ALLO), um ansiolítico a jusante NS que é diminuído no TEPT. ALLO também aumenta a neurogênese em roedores. Os investigadores, portanto, propõem um estudo randomizado controlado (RCT) em veteranos da era OEF/OIF com TCE leve.
Metodologia: O desenho deste estudo será randomizado, controlado por placebo, duplo-cego. A duração do estudo será de 10 semanas, consistindo em um período de introdução de placebo de 2 semanas para todos os indivíduos, seguido por 8 semanas de tratamento com pregnenolona ou placebo. A medida do resultado cognitivo primário será o funcionamento executivo (conforme avaliado pelo teste da Torre de Londres), e a medida do resultado comportamental primário serão os sintomas do Grupo D de TEPT (conforme avaliado pela Escala de TEPT administrada pelo clínico, CAPS). Os investigadores também determinarão se a administração de PREG em veteranos OEF/OIF com TCE leve aumenta a jusante os níveis de ALLO e/ou outros níveis GABAérgicos de NS, e os investigadores identificarão o perfil metabólico específico do PREG após oito semanas de tratamento com este neuroesteróide.
Descobertas antecipadas: Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento com PREG em veteranos da era OEF/OIF com TCE leve melhorará significativamente o funcionamento executivo em comparação com a condição de placebo. Os pesquisadores também preveem que o tratamento com PREG diminuirá os sintomas de TEPT do Grupo D em comparação com o tratamento com placebo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo: Lesão cerebral traumática leve (TCE) é extremamente comum entre veteranos da era OEF/OIF (Operação Enduring Freedom/Operação Iraqi Freedom). O TCE leve é frequentemente acompanhado por transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e sintomas de depressão, distúrbios coocorrentes que contribuem para o aumento da incapacidade e diminuição da qualidade de vida. Os esteroides neuroativos (NS) representam candidatos farmacológicos promissores para intervenção nesses diversos domínios de sintomas, uma vez que várias dessas moléculas demonstram propriedades neuroprotetoras e neurotróficas pronunciadas. A pregnenolona NS (PREG) é uma opção terapêutica lógica, pois melhora o aprendizado e a memória e também aumenta a mielinização em modelos de roedores. Além disso, diminuições no PREG foram associadas a sintomas depressivos, e o PREG também é metabolizado em alopregnanolona (ALLO), um ansiolítico a jusante NS que é diminuído no TEPT. ALLO também aumenta a neurogênese em roedores. Os investigadores, portanto, propõem um RCT em veteranos da era OEF/OIF com TCE leve.
Metodologia: O desenho deste estudo será randomizado, controlado por placebo, duplo-cego. A duração do estudo será de 10 semanas, consistindo em um período de introdução de placebo de 2 semanas para todos os indivíduos, seguido por 8 semanas de tratamento com pregnenolona ou placebo. A medida do resultado cognitivo primário será o funcionamento executivo (conforme avaliado pelo teste da Torre de Londres), e a medida do resultado comportamental primário serão os sintomas do Grupo D de TEPT (conforme avaliado pela Escala de TEPT administrada pelo clínico, CAPS). Os investigadores também determinarão se a administração de PREG em veteranos OEF/OIF com TCE leve aumenta a jusante os níveis de ALLO e/ou outros níveis GABAérgicos de NS, e os investigadores identificarão o perfil metabólico específico do PREG após oito semanas de tratamento com este neuroesteróide. Um subconjunto de pacientes também receberá neuroimagem pré/pós (ressonância magnética funcional [fMRI], imagem por tensor de difusão [DTI] e mapeamento quantitativo de suscetibilidade/imagem por tensor de suscetibilidade [QSM/STI]).
Descobertas antecipadas: Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento com PREG em veteranos da era OEF/OIF com TCE leve melhorará significativamente o funcionamento executivo em comparação com a condição de placebo. Os pesquisadores também preveem que o tratamento com PREG diminuirá os sintomas de TEPT do Grupo D em comparação com o tratamento com placebo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Durham VA Medical Center, Durham, NC
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 21-55 anos de idade, qualquer grupo étnico, sexo
- Histórico de TCE leve desde 2001
- Os investigadores irão aderir à definição operacional de TCE leve sugerida pela Força-Tarefa da Organização Mundial da Saúde (Holm et al 2005), com exceção dos critérios de pontuação da Escala de Coma de Glasgow (não disponível para esses indivíduos): a.) Um ou mais dos seguintes: confusão ou desorientação, perda de consciência por 30 minutos ou menos, amnésia pós-traumática por menos de 24 horas e/ou outras anormalidades neurológicas transitórias, como sinais focais, convulsão e lesão intracraniana que não requer cirurgia ; Pontuação da Escala de Coma de Glasgow (GCS) de 13-15 após 30 minutos após a lesão ou mais tarde na apresentação para cuidados de saúde (GCS indisponível). Esta definição de diagnóstico da OMS de TCE leve também é consistente com o Relatório do CDC ao Congresso sobre TCE leve nos Estados Unidos, setembro de 2003 (especificamente, consciência alterada atribuível ao traumatismo craniano [= confusão transitória, desorientação ou consciência prejudicada] ou perda auto relatada de consciência durando 30 minutos ou menos).
- Capacidade de participar plenamente no processo de consentimento informado.
- Nenhuma necessidade antecipada de alterar os medicamentos psiquiátricos durante as 10 semanas de duração do estudo. Uma vez que este estudo é complementar ao tratamento usual, os pacientes não serão retirados de nenhum medicamento psiquiátrico que possam estar recebendo no momento da inscrição.
- Nenhuma mudança nas intervenções psicotrópicas ou comportamentais durante o estudo ou nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo.
Critério de exclusão:
- Para este estudo piloto, os investigadores irão divergir ligeiramente da definição acima da OMS de TCE leve e excluir pacientes que relatam um histórico de convulsões para esta investigação. Embora nenhuma convulsão tenha sido relatada ao FDA em relação ao uso de pregnenolona, a pregnenolona teoricamente poderia influenciar o limiar convulsivo se metabolizada em seu derivado sulfatado, o que demonstra ações modulatórias negativas nos receptores GABAA. Como os dados preliminares sugerem que a administração de pregnenolona aumenta em cinco vezes o esteroide neuroativo GABAérgico alopregnanolona, e como a alopregnanolona demonstra atividade anticonvulsivante acentuada em vários modelos de convulsão animal, esse risco teórico pode ser pequeno ou inexistente.
- Indivíduos com ideação suicida ou homicida atual que necessitem de intervenção clínica ou representem uma preocupação iminente.
- Medicamentos concomitantes para condições médicas serão abordados caso a caso e determinados se forem excludentes.
- Diagnóstico atual do DSM-IV de transtorno bipolar, esquizofrenia ou outro transtorno psicótico, ou transtorno cognitivo devido a uma condição médica geral diferente de TCE.
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
- Alergia conhecida ao medicamento do estudo.
- Dependência ou abuso de substâncias (exceto dependência de nicotina), conforme determinado pela avaliação MINI.
- Doença médica instável grave. Histórico de acidente vascular cerebral, câncer de próstata, útero ou mama.
- Uso de contraceptivos orais ou outra suplementação hormonal, como estrogênio [embora os primeiros estudos não sugerissem efeitos no ciclo menstrual, alterações nos metabólitos a jusante da pregnenolona poderiam, teoricamente, afetar a eficácia dos contraceptivos orais e da reposição de estrogênio].
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Braço 2
Placebo
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Igual ao comparador ativo, exceto placebo dispensado.
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Comparador Ativo: Braço 1
Pregnenolona
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Pregnenolona 50 mg BID x 14 DIAS, seguido de Pregnenolona 150 mg BID x 14 DIAS, seguido de Pregnenolona 250 mg BID x depois disso pelo restante do teste de 8 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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CAPS (Sintomas do Grupo D) - MEDIDA DE RESULTADO COMPORTAMENTAL PRIMÁRIO
Prazo: Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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O critério D do CAPS-IV é definido por sintomas persistentes de excitação crescente (não presente antes do trauma), indicados por pelo menos dois dos seguintes: dificuldade em adormecer ou manter o sono, irritabilidade ou explosões de raiva, dificuldade de concentração, hipervigilância, e resposta de sobressalto exagerada Existem duas escalas, frequência e intensidade.
Os escores de frequência variam de 0 = "nenhum tempo" a 4 = "a maior parte ou todo o tempo" e os escores de intensidade variam de 0 = "nenhum" a 4 = "extremo".
Os escores de gravidade são calculados a partir da soma dos escores de frequência e intensidade.
Cinco itens estão incluídos no critério D, portanto, a faixa de pontuação de gravidade é de 0 a 45.
Escores mais altos são indicativos de mais sintomas.
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Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Torre de Londres (Teste de Subescala de BAC) - MEDIDA DE RESULTADO COGNITIVO PRIMÁRIO
Prazo: Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Teste de subescala solicitando aos sujeitos que determinem o número mínimo de movimentos que serão necessários para converter uma imagem de bolas coloridas em pinos em uma segunda imagem diferente.
O teste aplica 20 itens/imagens, com 2 itens adicionais se todos os 20 primeiros forem respondidos corretamente.
Assim, as pontuações variam de 0 a 22, com pontuações mais baixas representando maior comprometimento.
As pontuações brutas são convertidas em pontuações z que geralmente variam de -3 a 3, com pontuações mais baixas novamente representando maior comprometimento.
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Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II)
Prazo: Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Inventário de classificação de auto-relato de 21 itens que mede atitudes características e sintomas de depressão.
As pontuações variam de 0 (sem depressão) a 63 (depressão grave).
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Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Composto BAC
Prazo: Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Escores z compostos (permitindo comparação da semana 2 à semana 10) para avaliar as alterações cognitivas.
O BAC inclui avaliações breves de funções executivas, fluência verbal, atenção, memória verbal, memória de trabalho e velocidade motora.
Os escores z são calculados a partir de escores compostos.
Escores z mais altos são indicativos de melhor desempenho cognitivo, escores z mais baixos são indicativos de desempenho cognitivo inferior.
Faixa de pontuações z prevista entre -3 e 3.
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Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Pontuações totais CAPS
Prazo: Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Escores médios em sintomas de transtorno de estresse pós-traumático.
As pontuações podem variar de 0 (sem sintomas) a 136 (sintomas graves; a pontuação de 136 é baseada nos primeiros 17 itens do CAPS administrados).
Uma pontuação CAPS reduzida indica uma redução (melhora) nos sintomas de TEPT, enquanto um aumento na pontuação CAPS indica um aumento (piora) nos sintomas de TEPT.
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Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Escala de Resiliência Connor-Davidson (CD-RISC)
Prazo: Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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O CD-RISC foi desenvolvido e testado como (i) uma medida do grau de resiliência, (ii) como um preditor do resultado do tratamento com medicação ou psicoterapia, gerenciamento de estresse e construção de resiliência, (iii) como um marcador de progresso durante tratamento, e (iv) como um marcador de alterações biológicas no cérebro.
A escala compreende 25 itens, cada um classificado em uma escala de 5 pontos (0-4) para um intervalo total de 0-100, com pontuações mais altas refletindo maior resiliência.
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Linha de base, 4 semanas e 8 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Ressonância Magnética Funcional (Resultado de Neuroimagem Exploratória)
Prazo: 10 semanas
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Ressonância Magnética Funcional (fMRI) para avaliar possíveis alterações cerebrais funcionais relacionadas aos circuitos de atenção e emoção associados à intervenção.
A medida dependente é a resposta BOLD (fMRI) a imagens de rostos que expressam emoções neutras e emoções de medo.
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10 semanas
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Imagiologia por tensor de difusão (resultado de neuroimagem exploratória)
Prazo: 10 semanas
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Diffusion Tensor Imaging (DTI) para avaliar possíveis alterações cerebrais na substância branca associadas à intervenção.
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10 semanas
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Mapeamento Quantitativo de Suscetibilidade/Imagiologia Tensor de Suscetibilidade (Resultado de Neuroimagem Exploratória)
Prazo: 10 semanas
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Mapeamento Quantitativo de Suscetibilidade/Imagiologia Tensor de Suscetibilidade (QSM/STI) para avaliar possíveis alterações cerebrais de mielina relacionadas à intervenção.
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10 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- B4603-I
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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