Carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados (CCD)
UN ESTUDIO DE FASE II MULTICÉNTRICO Y ABIERTO DE CARFILZOMIB, CICLOFOSFAMIDA Y DEXAMETASONA EN PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE RECIÉN DIAGNOSTICADOS
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este protocolo es un estudio de fase II, multicéntrico, internacional, no comparativo, abierto, diseñado para evaluar conjuntamente la seguridad y la eficacia de la asociación de Carfilzomib con Ciclofosfamida y Dexametasona (CCd) como tratamiento de inducción y Carfilzomib solo como mantenimiento en pacientes con MM recién diagnosticado. .
Los pacientes serán evaluados en visitas programadas en hasta 4 periodos de estudio: pretratamiento, tratamiento, mantenimiento y seguimiento a largo plazo.
El período de pretratamiento incluye visitas de selección, realizadas al ingresar al estudio. Después de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, se evaluará a los pacientes para determinar su elegibilidad para el estudio. El período de selección incluye la disponibilidad de los criterios de inclusión descritos anteriormente.
El período de tratamiento incluye la administración de Carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona durante 9 cursos de 4 semanas. Para evaluar la toxicidad del tratamiento, los pacientes asistirán a las visitas al centro de estudio en cada administración programada de Carfilzomib. La respuesta se evaluará después de cada ciclo de 4 semanas.
El período de mantenimiento incluye carfilzomib solo los días 1, 2, 15, 16 a 36 mg/m2. Para los pacientes que muestran evidencia de progresión durante la fase de mantenimiento, la frecuencia de Carfilzomib se puede aumentar a los días 1, 2, 8, 9, 15, 16 a discreción del investigador. Se iniciará al final del 9º curso y se detendrá en caso de progresión o intolerancia. La mediana de duración esperada del tratamiento de mantenimiento es de aproximadamente 2 años.
Los períodos de seguimiento a largo plazo comenzarán después del desarrollo de la progresión de la enfermedad confirmada, todos los pacientes deben ser seguidos para la supervivencia durante el período de seguimiento a largo plazo cada 3 meses por teléfono o visita al consultorio.
Aproximadamente 15 centros italianos y centros extranjeros participarán en el protocolo.
Pacientes con MM sintomático recién diagnosticado cuya edad es ≥ 65 años o que no son elegibles para un trasplante autólogo de células madre. Se inscribirán hasta 53 pacientes de diferentes centros.
La duración del tratamiento es de aproximadamente 9 meses. Este período de tiempo es necesario para completar 9 cursos de CCd. Al final de la primera etapa (19 pacientes), el ensayo se detendrá temporalmente hasta que los 19 pacientes completen la evaluación de toxicidad y eficacia (3 ciclos): si hay más de 7 respuestas y menos de 8 toxicidades, un grupo adicional de Se inscribirán 34 pacientes (total=53). De lo contrario, el ensayo se detendrá definitivamente o el DSMC recomendará probar otras dosis de los medicamentos.
El período de mantenimiento en ambas fases comenzará al final del 9º curso y se detendrá en caso de progresión o intolerancia. La mediana de duración esperada del tratamiento de mantenimiento es de aproximadamente 2 años. La duración del seguimiento de la recaída será de aproximadamente 2 años. La aparición de DP determinará la duración de la TTP de cada paciente. La ocurrencia de la muerte determinará la duración de la supervivencia global. El primer análisis para evaluar la seguridad y la eficacia está previsto cuando los 19 pacientes incluidos en la primera etapa del estudio hayan completado el tercer ciclo de tratamiento de inducción.
El ensayo se detendrá si hay < 6 respuestas, o > 9 toxicidades o el Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos recomienda probar otras dosis de los medicamentos; De lo contrario, se inscribirá un grupo adicional de 34 pacientes (total = 53). La conclusión final será negativa si hay ≤ 23/53 respuestas o ≥ 20/53 toxicidades relacionadas con medicamentos.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ancona, Italia, 60020
- azienda ospedaliero-universitaria umberto I Clinica di Ematologia
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Bologna, Italia, 40138
- Policlinico S. Orsola Istituto di Ematologia e Oncologia Medica
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Catania, Italia, 95124
- Ospedale Ferrarotto_Reparto di Ematologia
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Firenze, Italia, 50134
- Az.Osp. Di Careggi_Dh ematologia
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Milano, Italia, 20133
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori_UO Ematologia_Trapianto di Midollo Osseo Allogenico
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Novara, Italia, 28100
- Divisione di Ematologia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università Amedeo Avogadro
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Roma, Italia
- Cattedra di ematologia Università La Sapienza
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Roma, Italia
- Divisione di Ematologia Ospedale S. Eugenio
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Terni, Italia
- S.C.di Oncoematologia, Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni
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Torino, Italia, 10126
- SC Ematologia - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino
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Torino, Italia, 10126
- SSD CLINICAL TRIAL IN ONCOEMATOLOGIA E MIELOMA MULTIPLO - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino
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PZ
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Rionero In Vulture, PZ, Italia, 85100
- IRCCS CROB UOC di Ematologia e trapianto cellule staminali Ospedale Oncologico Regionale
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Rotterdam, Países Bajos
- Erasmus MC
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente tiene la edad legal para consentir según lo definido por las regulaciones locales.
- El paciente tiene ≥ 65 años de edad o no es elegible para un trasplante autólogo de células madre.
- El paciente, en opinión del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
- El paciente ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
- La paciente es posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente o está dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida, un condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.
- El paciente masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, condón o abstinencia) durante la duración del estudio.
- El paciente es un paciente con MM recién diagnosticado.
- El paciente tiene una enfermedad medible, definida de la siguiente manera: cualquier valor de proteína monoclonal sérica cuantificable (generalmente, pero no necesariamente, ≥ 0,5 g/dl de proteína M) y, cuando corresponda, excreción de cadenas ligeras en orina > 200 mg/24 horas. Para los pacientes con MM oligo o no secretor, se requiere que tengan plasmacitoma medible > 2 cm según lo determine el examen clínico o las radiografías correspondientes (es decir, MRI, CT-Scan) o una relación anormal de cadenas ligeras libres (n.v.: 0.26-1.65). Anticipamos que menos del 10 % de los pacientes admitidos en este estudio serán MM oligosecretores o no secretores con cadenas ligeras libres solo para maximizar la interpretación de los resultados de los beneficios.
- - El paciente tiene un estado funcional de Karnofsky ≥60%.
- El paciente tiene una esperanza de vida > 3 meses.
El paciente tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al inicio (día
1 del Ciclo 1, antes de la administración del fármaco del estudio):
- Recuento de plaquetas ≥50 x 109/L (≥30 x 109/L si la afectación del mieloma en la médula ósea es > 50 %) en los 14 días anteriores a la administración del fármaco).
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L sin el uso de factores de crecimiento.
- Calcio sérico corregido ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L)
- Alanina transaminasa (ALT): ≤ 3 x LSN.
- Bilirrubina total: ≤ 2 x LSN.
- Depuración de creatinina calculada o medida: ≥ 15 ml/minuto
Criterio de exclusión:
- - Pacientes con MM no secretor, a menos que estén presentes cadenas ligeras libres en suero y la proporción sea anormal.
- Hembras gestantes o lactantes
- El paciente tiene hepatitis infecciosa activa tipo B o C o VIH.
- Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable ≤ 4 meses u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, CHF NY Heart Association clase III o IV, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
- Neuropatía periférica > grado 2 CTCAE y neuropatía periférica dolorosa ≥ grado 2 (con la diferencia de excluir a los pacientes con NP dolorosa de grado 2).
- Antecedentes conocidos de alergia a Capsidol (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
- Contraindicación a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y antiplaquetarios, medicamentos antivirales o intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
- Sujetos con derrames pleurales que requirieron toracocentesis o ascitis que requirieron paracentesis dentro de los 14 días previos al inicio;
- El paciente tiene cualquier otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de toxicidad del paciente.
- Pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales o escamosas, o cáncer in situ de cuello uterino o mama, o cáncer de próstata localizado con puntaje de Gleason)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Carfilzomib Ciclofosfamida Dexametasona
El período de tratamiento incluye la administración de carfilzomib ciclofosfamida dexametasona durante 9 ciclos.
Para evaluar la toxicidad del tratamiento, los pacientes asistirán a las visitas al centro de estudio en cada administración programada de carfilzomib.
La respuesta se evaluará después de cada ciclo.
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Los pacientes comenzarán el tratamiento de inducción con ciclofosfamida por vía oral a la dosis de 300 mg/m2 los días 1, 8 y 15.
La dosis baja de dexametasona se administrará por vía oral a la dosis de 40 mg los días 1, 8, 15, 22 o 20 mg los días 1-2, 8-9, 15-16, 22-23.
Carfilzomib = 20 mg/m2 IV una vez al día en los días 1, 2 del ciclo 1 solo seguido de 36 mg/ m2 los días 8, 9, 15, 16 en el ciclo 1, luego para todas las dosis subsiguientes 36 mg/ m2 IV una vez al día en días 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de un período de descanso de 13 días (del día 17 al 28).
Cada ciclo se repetirá cada 28 días para un total de 9 cursos.
PERÍODO DE MANTENIMIENTO Al final de la fase de inducción (9 ciclos), se iniciará la fase de mantenimiento con Carfilzomib solo IV a 36 mg/m2 IV los días 1, 2, 15, 16, hasta progresión o intolerancia.
Para los pacientes que muestren evidencia de progresión durante la fase de mantenimiento, la frecuencia de Carfilzomib se puede aumentar a los días 1, 2, 8, 9, 15, 16 a discreción del investigador, o se puede retirar al paciente del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidad: La evaluación de los eventos adversos se realizará al final del tercer ciclo de acuerdo con los Criterios de Terminología Común de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE versión 4.0)
Periodo de tiempo: 4 años
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La toxicidad se define como la primera aparición de una toxicidad hematológica relacionada con un fármaco de grado 4, excluida la anemia (la neutropenia de grado 4 debe durar más de 3 días y la trombocitopenia de grado 4 debe durar más de 7 días para que se considere toxicidad) con la excepción de (neutropenia de grado 4 > 3 días, o trombocitopenia de grado 4 > 7 días de duración) o toxicidad no hematológica relacionada con el fármaco de grado 3.
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4 años
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La eficacia se evaluará considerando la respuesta parcial (PR) siguiendo el régimen propuesto. La evaluación de la tasa de respuesta parcial se realizará al final del tercer ciclo de acuerdo con los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma.
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Duración de la supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Tiempo hasta la progresión (TTP)
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Duración de la supervivencia general
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Hora de la siguiente terapia
Periodo de tiempo: 4 años
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4 años
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Supervivencia libre de Progressio
Periodo de tiempo: 4 años
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Relación entre respuestas y Supervivencia Libre de Progresión, en pacientes respondedores y no respondedores.
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4 años
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β2-microglobulina como factor pronóstico
Periodo de tiempo: 4 años
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Análisis de subgrupos sobre factores pronósticos
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4 años
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neuropatía periférica
Periodo de tiempo: 4 años
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Tasas de neuropatía periférica, según los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (versión 4.0)
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4 años
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 4 años
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Efecto sobre la Supervivencia Libre de Progresión del mantenimiento con dosis bajas de Carfilzomib (días 1 y 2 cada dos semanas)
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4 años
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Proteína C reactiva como factores pronósticos
Periodo de tiempo: 4 años
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Análisis de subgrupos sobre factores pronósticos
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4 años
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La citogenética como factor pronóstico.
Periodo de tiempo: 4 años
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Análisis de subgrupos sobre factores pronósticos
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4 años
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microARN
Periodo de tiempo: 4 años
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Análisis de subgrupos sobre factores pronósticos
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4 años
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perfil de expresión génica
Periodo de tiempo: 4 años
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Análisis de subgrupos sobre factores pronósticos
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4 años
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 4 años
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Efecto sobre la Supervivencia Global del mantenimiento con dosis bajas de Carfilzomib (días 1 y 2 cada dos semanas)
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4 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Montefusco V, Gay F, Spada S, De Paoli L, Di Raimondo F, Ribolla R, Musolino C, Patriarca F, Musto P, Galieni P, Ballanti S, Nozzoli C, Cascavilla N, Ben-Yehuda D, Nagler A, Hajek R, Offidani M, Liberati AM, Sonneveld P, Cavo M, Corradini P, Boccadoro M. Outcome of paraosseous extra-medullary disease in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with new drugs. Haematologica. 2020 Jan;105(1):193-200. doi: 10.3324/haematol.2019.219139. Epub 2019 Jun 20.
- Mina R, Bonello F, Petrucci MT, Liberati AM, Conticello C, Ballanti S, Musto P, Olivieri A, Benevolo G, Capra A, Gilestro M, Galieni P, Cavo M, Siniscalchi A, Palumbo A, Montefusco V, Gaidano G, Omede P, Boccadoro M, Bringhen S. Carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone for newly diagnosed, high-risk myeloma patients not eligible for transplant: a pooled analysis of two studies. Haematologica. 2021 Apr 1;106(4):1079-1085. doi: 10.3324/haematol.2019.243428.
- Bringhen S, Mina R, Petrucci MT, Gaidano G, Ballanti S, Musto P, Offidani M, Spada S, Benevolo G, Ponticelli E, Galieni P, Cavo M, Di Toritto TC, Di Raimondo F, Montefusco V, Palumbo A, Boccadoro M, Larocca A. Once-weekly versus twice-weekly carfilzomib in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a pooled analysis of two phase I/II studies. Haematologica. 2019 Aug;104(8):1640-1647. doi: 10.3324/haematol.2018.208272. Epub 2019 Feb 7.
- Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, Larocca A, Facon T, Kumar SK, Offidani M, McCarthy P, Evangelista A, Lonial S, Zweegman S, Musto P, Terpos E, Belch A, Hajek R, Ludwig H, Stewart AK, Moreau P, Anderson K, Einsele H, Durie BG, Dimopoulos MA, Landgren O, San Miguel JF, Richardson P, Sonneveld P, Rajkumar SV. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2068-74. doi: 10.1182/blood-2014-12-615187. Epub 2015 Jan 27. Erratum In: Blood. 2016 Mar 3;127(9):1213. Blood. 2016 Mar 3;127(9):1213. Blood. 2016 Aug 18;128(7):1020.
- Bringhen S, Petrucci MT, Larocca A, Conticello C, Rossi D, Magarotto V, Musto P, Boccadifuoco L, Offidani M, Omede P, Gentilini F, Ciccone G, Benevolo G, Genuardi M, Montefusco V, Oliva S, Caravita T, Tacchetti P, Boccadoro M, Sonneveld P, Palumbo A. Carfilzomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a multicenter, phase 2 study. Blood. 2014 Jul 3;124(1):63-9. doi: 10.1182/blood-2014-03-563759. Epub 2014 May 22.
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
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- Trastornos de proteínas en sangre
- Mieloma múltiple
- Neoplasias De Células Plasmáticas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Antieméticos
- Agentes Gastrointestinales
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Dexametasona
- Ciclofosfamida
Otros números de identificación del estudio
- IST-CAR-506
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