- ICH GCP
- Rejestr badań klinicznych w USA
- Badanie kliniczne NCT01346787
Karfilzomib, cyklofosfamid i deksametazon u pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (CCD)
WIELOOŚRODKOWE, OTWARTE BADANIE FAZY II CARFILZOMIB, CYKLOFOSFAMID I DEKSAMETAZON U NOWO ZDIAGNOZOWANYCH PACJENTÓW NA SZPICZACZKA MNOGIEGO
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Niniejszy protokół jest wieloośrodkowym, międzynarodowym, nieporównawczym, otwartym badaniem fazy II, którego celem jest wspólna ocena bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia karfilzomibu z cyklofosfamidem i deksametazonem (CCd) jako leczenia wprowadzającego i samego karfilzomibu jako leczenia podtrzymującego u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim .
Pacjenci będą oceniani podczas zaplanowanych wizyt w maksymalnie 4 okresach badania: przed leczeniem, leczeniem, leczeniem podtrzymującym i długoterminową obserwacją.
Okres przed leczeniem obejmuje wizyty przesiewowe, przeprowadzane na początku badania. Po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu. Okres selekcji obejmuje dostępność opisanych powyżej kryteriów włączenia.
Okres leczenia obejmuje podawanie Carfilzomibu, Cyklofosfamidu i Deksametazonu przez 9 4-tygodniowych kursów. W celu oceny toksyczności leczenia pacjenci będą uczestniczyć w wizytach w ośrodkach badawczych przy każdym zaplanowanym podaniu preparatu Carfilzomib. Odpowiedź będzie oceniana po każdym 4-tygodniowym cyklu.
Okres leczenia podtrzymującego obejmuje sam karfilzomib w dniach 1, 2, 15, 16 w dawce 36 mg/m2. W przypadku pacjentów, u których w fazie podtrzymującej wystąpią objawy progresji, częstość podawania karfilzomibu można zwiększyć do dni 1, 2, 8, 9, 15, 16 według uznania badacza. Zostanie zainicjowany pod koniec 9. kursu i zostanie zatrzymany w przypadku progresji lub nietolerancji. Mediana przewidywanego czasu trwania leczenia podtrzymującego wynosi około 2 lata.
Okresy długoterminowej obserwacji rozpoczną się po rozwinięciu się potwierdzonej progresji choroby, wszyscy pacjenci mają być obserwowani pod kątem przeżycia w okresie długoterminowej obserwacji co 3 miesiące przez telefon lub wizytę w gabinecie.
Do protokołu przystąpi około 15 ośrodków włoskich i zagranicznych.
Pacjenci z nowo rozpoznanym MM z objawami, w wieku ≥ 65 lat lub niekwalifikujący się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. Do 53 pacjentów zostanie zapisanych z różnych ośrodków.
Czas trwania leczenia wynosi około 9 miesięcy. Tyle czasu potrzeba na ukończenie 9 kursów CCd. Pod koniec pierwszego etapu (19 pacjentów) badanie zostanie czasowo wstrzymane do czasu, aż wszyscy 19 pacjentów ukończą ocenę toksyczności i skuteczności (3 cykle): jeśli jest więcej niż 7 odpowiedzi i mniej niż 8 toksyczności, kolejna grupa Zostanie włączonych 34 pacjentów (łącznie = 53). W przeciwnym razie badanie zostanie definitywnie przerwane lub DSMC zaleci przetestowanie innych dawek leków.
Okres leczenia podtrzymującego w obu fazach rozpocznie się pod koniec 9. kursu i zostanie zatrzymany w przypadku wystąpienia progresji lub nietolerancji. Mediana przewidywanego czasu trwania leczenia podtrzymującego wynosi około 2 lata. Okres obserwacji po nawrocie wyniesie około 2 lat. Występowanie PD będzie determinować czas trwania TTP u każdego pacjenta. Wystąpienie śmierci określi czas przeżycia całkowitego. Pierwsza analiza mająca na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności jest planowana, gdy 19 pacjentów włączonych do pierwszego etapu badania zakończy trzeci cykl leczenia indukcyjnego.
Badanie zostanie przerwane, jeśli będzie < 6 odpowiedzi lub > 9 toksyczności lub Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo Danych zaleci przetestowanie innych dawek leków; W przeciwnym razie zostanie włączona kolejna grupa 34 pacjentów (łącznie = 53). Ostateczny wniosek będzie negatywny, jeśli będzie ≤ 23/53 odpowiedzi lub ≥ 20/53 toksyczności związanej z lekiem.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Rotterdam, Holandia
- Erasmus MC
-
-
-
-
-
Ancona, Włochy, 60020
- azienda ospedaliero-universitaria umberto I Clinica di Ematologia
-
Bologna, Włochy, 40138
- Policlinico S. Orsola Istituto di Ematologia e Oncologia Medica
-
Catania, Włochy, 95124
- Ospedale Ferrarotto_Reparto di Ematologia
-
Firenze, Włochy, 50134
- Az.Osp. Di Careggi_Dh ematologia
-
Milano, Włochy, 20133
- Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori_UO Ematologia_Trapianto di Midollo Osseo Allogenico
-
Novara, Włochy, 28100
- Divisione di Ematologia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università Amedeo Avogadro
-
Roma, Włochy
- Cattedra di ematologia Università La Sapienza
-
Roma, Włochy
- Divisione di Ematologia Ospedale S. Eugenio
-
Terni, Włochy
- S.C.di Oncoematologia, Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni
-
Torino, Włochy, 10126
- SC Ematologia - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino
-
Torino, Włochy, 10126
- SSD CLINICAL TRIAL IN ONCOEMATOLOGIA E MIELOMA MULTIPLO - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino
-
-
PZ
-
Rionero In Vulture, PZ, Włochy, 85100
- IRCCS CROB UOC di Ematologia e trapianto cellule staminali Ospedale Oncologico Regionale
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent jest w wieku zgodnym z prawem, zgodnie z lokalnymi przepisami.
- Pacjent jest w wieku ≥ 65 lat lub nie kwalifikuje się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
- W opinii badacza (badaczy) pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
- Pacjent wyraził dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
- Pacjentka jest albo po menopauzie, albo wysterylizowana chirurgicznie, albo chętna do stosowania akceptowalnej metody kontroli urodzeń (tj.
- Pacjent płci męskiej zgadza się na stosowanie dopuszczalnej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy lub abstynencji) podczas trwania badania.
- Pacjent jest nowo zdiagnozowanym pacjentem z MM.
- U pacjenta występuje mierzalna choroba, zdefiniowana w następujący sposób: jakakolwiek wymierna wartość białka monoklonalnego w surowicy (zazwyczaj, ale niekoniecznie, ≥ 0,5 g/dl białka M) oraz, w stosownych przypadkach, wydalanie łańcuchów lekkich z moczem > 200 mg/24 godziny. W przypadku pacjentów z oligo lub niewydzielniczym MM wymagane jest, aby mieli mierzalnego plazmocytomę > 2 cm, co ustalono na podstawie badania klinicznego lub odpowiednich zdjęć rentgenowskich (tj. MRI, tomografia komputerowa) lub nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich (nv: 0,26-1,65). Przewidujemy, że mniej niż 10% pacjentów przyjętych do tego badania będzie oligo- lub niewydzielniczym MM tylko z wolnymi łańcuchami lekkimi, aby zmaksymalizować interpretację wyników korzyści.
- - Stan sprawności pacjenta w skali Karnofsky'ego ≥60%.
- Przewidywana długość życia pacjenta > 3 miesiące.
Pacjent ma następujące wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym (dzień
1 cyklu 1, przed podaniem badanego leku):
- Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l (≥30 x 109/l, jeśli szpiczak zajmuje szpik kostny > 50%) w ciągu 14 dni przed podaniem leku).
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/l bez stosowania czynników wzrostu.
- Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤14 mg/dl (3,5 mmol/l)
- Transaminaza alaninowa (ALT): ≤ 3 x górna granica normy.
- Bilirubina całkowita: ≤ 2 x górna granica normy.
- Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny: ≥ 15 ml/min
Kryteria wyłączenia:
- - Pacjenci z niewydzielniczym szpiczakiem mnogim, chyba że obecne są wolne łańcuchy lekkie w surowicy i stosunek jest nieprawidłowy.
- Samice w ciąży lub karmiące
- Pacjent ma aktywne zakaźne zapalenie wątroby typu B lub C lub HIV.
- Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową trwającą ≤ 4 miesięcy lub inną klinicznie istotną chorobą serca (np. CHF NY Heart Association klasy III lub IV, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
- Neuropatia obwodowa > Bolesna neuropatia obwodowa stopnia 2. wg CTCAE i ≥ 2. stopnia (z różnicą polegającą na wykluczeniu pacjentów z bolesną PN stopnia 2.).
- Znana historia alergii na kapsidol (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu)
- Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na wszystkie leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, leki przeciwwirusowe lub nietolerancja nawodnienia z powodu istniejącej wcześniej niewydolności płuc lub serca.
- Pacjenci z wysiękiem opłucnowym wymagającym nakłucia klatki piersiowej lub wodobrzuszem wymagającym paracentezy w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym;
- Pacjent ma jakąkolwiek inną klinicznie istotną chorobę, która w opinii badacza zwiększa ryzyko toksyczności u pacjenta.
- Pacjenci z nowotworem złośliwym występującym w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, raka in situ szyjki macicy lub piersi lub zlokalizowanego raka gruczołu krokowego w skali Gleasona)
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
---|---|
Eksperymentalny: Carfilzomib Cyklofosfamid Deksametazon
Okres leczenia obejmuje podanie Carfilzomibu Cyklofosfamidu Deksametazonu przez 9 kursów.
W celu oceny toksyczności leczenia pacjenci będą uczestniczyć w wizytach w ośrodkach badawczych przy każdym zaplanowanym podaniu karfilzomibu.
Odpowiedź będzie oceniana po każdym cyklu.
|
Pacjenci rozpoczną leczenie indukcyjne cyklofosfamidem podawanym doustnie w dawce 300 mg/m2 w dniach 1, 8, 15.
Niska dawka deksametazonu będzie podawana doustnie w dawce 40 mg w dniach 1, 8, 15, 22 lub 20 mg w dniach 1-2, 8-9, 15-16, 22-23.
Karfilzomib = 20 mg/m2 dożylnie raz na dobę w dniach 1, 2 cyklu 1, następnie 36 mg/m2 w dniach 8, 9, 15, 16 w cyklu 1, następnie we wszystkich kolejnych dawkach 36 mg/m2 dożylnie raz na dobę w dni 1, 2, 8, 9, 15, 16, po których następuje 13-dniowy okres odpoczynku (od 17 do 28 dnia).
Każdy cykl będzie powtarzany co 28 dni w sumie 9 kursów.
OKRES KONSERWACYJNY Pod koniec fazy indukcyjnej (9 kursów) rozpocznie się faza podtrzymująca z samym karfilzomibem dożylnym w dawce 36 mg/m2 dożylnie w dniach 1, 2, 15, 16, aż do wystąpienia progresji lub nietolerancji.
W przypadku pacjentów wykazujących oznaki progresji w fazie podtrzymującej częstość podawania karfilzomibu można zwiększyć do dni 1, 2, 8, 9, 15, 16 według uznania badacza lub pacjent może zostać usunięty z badania
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Toksyczność: ocena działań niepożądanych zostanie przeprowadzona pod koniec trzeciego cyklu zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE wersja 4.0)
Ramy czasowe: 4 lata
|
Toksyczność definiuje się jako pierwsze wystąpienie hematologicznej toksyczności związanej z lekiem 4. stopnia z wyłączeniem niedokrwistości (neutropenia 4. stopnia musi trwać dłużej niż 3 dni, a trombocytopenia 4. stopnia musi trwać dłużej niż 7 dni, aby została uznana za toksyczność) z wyjątkiem (neutropenia 4. stopnia > 3 dni lub małopłytkowość 4. stopnia trwająca > 7 dni) lub niehematologiczna toksyczność związana z lekiem 3. stopnia.
|
4 lata
|
Skuteczność zostanie oceniona na podstawie odpowiedzi częściowej (PR) po proponowanym schemacie leczenia. Ocena odsetka odpowiedzi częściowych zostanie przeprowadzona pod koniec trzeciego cyklu, zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka.
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Odsetek odpowiedzi
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
|
Czas przeżycia bez progresji choroby
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
|
Czas do progresji (TTP)
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
|
Czas całkowitego przeżycia
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
|
Czas na kolejną terapię
Ramy czasowe: 4 lata
|
4 lata
|
|
Przetrwanie bez progresji
Ramy czasowe: 4 lata
|
Związek między odpowiedziami a przeżyciem wolnym od progresji u pacjentów reagujących i niereagujących.
|
4 lata
|
β2-mikroglobulina jako czynniki prognostyczne
Ramy czasowe: 4 lata
|
Analiza podgrup pod kątem czynników prognostycznych
|
4 lata
|
Neuropatia obwodowa
Ramy czasowe: 4 lata
|
Wskaźniki neuropatii obwodowej, zgodnie z Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (wersja 4.0)
|
4 lata
|
Przetrwanie bez progresji
Ramy czasowe: 4 lata
|
Wpływ leczenia podtrzymującego karfilzomibem na czas przeżycia wolnego od progresji choroby (dni 1. i 2. co drugi tydzień)
|
4 lata
|
Białko C-reaktywne jako czynniki prognostyczne
Ramy czasowe: 4 lata
|
Analiza podgrup pod kątem czynników prognostycznych
|
4 lata
|
cytogenetyka jako czynniki prognostyczne
Ramy czasowe: 4 lata
|
Analiza podgrup pod kątem czynników prognostycznych
|
4 lata
|
mikroRNA
Ramy czasowe: 4 lata
|
Analiza podgrup pod kątem czynników prognostycznych
|
4 lata
|
profil ekspresji genów
Ramy czasowe: 4 lata
|
Analiza podgrup pod kątem czynników prognostycznych
|
4 lata
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: 4 lata
|
Wpływ na całkowite przeżycie leczenia podtrzymującego małą dawką karfilzomibu (dni 1. i 2. co drugi tydzień)
|
4 lata
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Montefusco V, Gay F, Spada S, De Paoli L, Di Raimondo F, Ribolla R, Musolino C, Patriarca F, Musto P, Galieni P, Ballanti S, Nozzoli C, Cascavilla N, Ben-Yehuda D, Nagler A, Hajek R, Offidani M, Liberati AM, Sonneveld P, Cavo M, Corradini P, Boccadoro M. Outcome of paraosseous extra-medullary disease in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with new drugs. Haematologica. 2020 Jan;105(1):193-200. doi: 10.3324/haematol.2019.219139. Epub 2019 Jun 20.
- Mina R, Bonello F, Petrucci MT, Liberati AM, Conticello C, Ballanti S, Musto P, Olivieri A, Benevolo G, Capra A, Gilestro M, Galieni P, Cavo M, Siniscalchi A, Palumbo A, Montefusco V, Gaidano G, Omede P, Boccadoro M, Bringhen S. Carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone for newly diagnosed, high-risk myeloma patients not eligible for transplant: a pooled analysis of two studies. Haematologica. 2021 Apr 1;106(4):1079-1085. doi: 10.3324/haematol.2019.243428.
- Bringhen S, Mina R, Petrucci MT, Gaidano G, Ballanti S, Musto P, Offidani M, Spada S, Benevolo G, Ponticelli E, Galieni P, Cavo M, Di Toritto TC, Di Raimondo F, Montefusco V, Palumbo A, Boccadoro M, Larocca A. Once-weekly versus twice-weekly carfilzomib in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a pooled analysis of two phase I/II studies. Haematologica. 2019 Aug;104(8):1640-1647. doi: 10.3324/haematol.2018.208272. Epub 2019 Feb 7.
- Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, Larocca A, Facon T, Kumar SK, Offidani M, McCarthy P, Evangelista A, Lonial S, Zweegman S, Musto P, Terpos E, Belch A, Hajek R, Ludwig H, Stewart AK, Moreau P, Anderson K, Einsele H, Durie BG, Dimopoulos MA, Landgren O, San Miguel JF, Richardson P, Sonneveld P, Rajkumar SV. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2068-74. doi: 10.1182/blood-2014-12-615187. Epub 2015 Jan 27. Erratum In: Blood. 2016 Mar 3;127(9):1213. Blood. 2016 Mar 3;127(9):1213. Blood. 2016 Aug 18;128(7):1020.
- Bringhen S, Petrucci MT, Larocca A, Conticello C, Rossi D, Magarotto V, Musto P, Boccadifuoco L, Offidani M, Omede P, Gentilini F, Ciccone G, Benevolo G, Genuardi M, Montefusco V, Oliva S, Caravita T, Tacchetti P, Boccadoro M, Sonneveld P, Palumbo A. Carfilzomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a multicenter, phase 2 study. Blood. 2014 Jul 3;124(1):63-9. doi: 10.1182/blood-2014-03-563759. Epub 2014 May 22.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu krążenia
- Choroby naczyniowe
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Choroby hematologiczne
- Zaburzenia krwotoczne
- Zaburzenia hemostatyczne
- Paraproteinemie
- Zaburzenia białek krwi
- Szpiczak mnogi
- Nowotwory, komórki plazmatyczne
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Agenci autonomiczni
- Agenty obwodowego układu nerwowego
- Środki przeciwzapalne
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Leki przeciwwymiotne
- Środki żołądkowo-jelitowe
- Glikokortykosteroidy
- Hormony
- Hormony, substytuty hormonów i antagoniści hormonów
- Środki przeciwnowotworowe, hormonalne
- Środki przeciwnowotworowe, alkilujące
- Środki alkilujące
- Agoniści mieloablacyjni
- Deksametazon
- Cyklofosfamid
Inne numery identyfikacyjne badania
- IST-CAR-506
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na CARFILZOMIB, CYKLOFOSFAMID, DEKSAMETAZON
-
AmgenZakończonySzpiczak mnogiStany Zjednoczone, Kanada
-
AmgenZakończony
-
AmgenZakończonyZaburzenia czynności wątroby | Guzy lite | Nowotwory hematologiczneZjednoczone Królestwo, Holandia, Stany Zjednoczone, Francja
-
University of RochesterMassey Cancer CenterZakończonyChłoniakStany Zjednoczone
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterMillennium Pharmaceuticals, Inc.ZakończonyAmyloidoza | Choroba odkładania się łańcuchów lekkich (LCDD lub MIDD) | Choroba odkładania się łańcuchów lekkich i ciężkich (LHCDD lub MIDD) | Choroba odkładania się immunoglobulin monoklonalnych (MIDD)Stany Zjednoczone
-
AmgenAktywny, nie rekrutującyNawracający oporny na leczenie szpiczak mnogiIndie
-
AmgenZakończonySzpiczak mnogiKanada, Dania, Finlandia, Francja, Włochy, Hiszpania, Szwecja, Zjednoczone Królestwo, Czechy, Polska, Stany Zjednoczone, Belgia, Węgry, Nowa Zelandia, Australia, Niemcy, Japonia, Grecja, Norwegia, Rumunia
-
AmgenZakończony
-
AmgenZakończonySzpiczak mnogiStany Zjednoczone
-
Singapore General HospitalZakończony