PURO Panitumumab en combinación con gemcitabina/cisplatino en cáncer urotelial avanzado (PURO)
PURO: un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, de fase II para evaluar la eficacia de la quimioterapia con gemcitabina y cisplatino en combinación con el anticuerpo receptor EGF Panitumumab (GemCisP) frente a GemCis en la terapia de primera línea del carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico en pacientes con HRAS de tipo salvaje
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La mutación de los oncogenes ras se observa con frecuencia en tumores humanos y ocurre en aproximadamente el 30% de todos los tipos de cáncer. Los "puntos calientes" de mutaciones frecuentes ocurren en el codón 12 (glicina a valina), codón 13 (glicina a cisteína) y codón 61 (glutamina a arginina, lisina y leucina) (Bonner et al. 1993, Levesque et al. 1993). Las mutaciones puntuales en los genes ras dan como resultado el bloqueo de la actividad GTPasa intrínseca, el mecanismo fisiológico que desactiva las GTPasas ras. La consecuencia es una regulación al alza persistente de la vía de la señal y una mayor proliferación celular. La primera mutación HRAS en asociación con cáncer de vejiga se describió durante el establecimiento de la línea celular T24 de carcinoma de vejiga urinaria humana. En estudios posteriores, un grupo de investigación dirigido por Fitzgerald pudo demostrar que las mutaciones del gen HRAS estaban presentes en el sedimento urinario de hasta el 44% de los pacientes con cáncer de vejiga urinaria (Fitzgerald et al. 1995).
Viola et al. posteriormente investigó si una mayor tasa de mutación se acompaña de una mayor expresión de proteínas ras en el cáncer de vejiga. Se demostró que, de hecho, existe una mayor expresión de proteínas ras en tumores desdiferenciados y carcinomas in situ, mientras que los tumores altamente diferenciados no muestran esta tasa de expresión (Viola et al. 1985).
En la actualidad, no hay evidencia clínica de que los hallazgos de una evidente falta de actividad de los anticuerpos EGFR en el cáncer colorrectal con mutaciones relacionadas con RAS, sean igualmente válidos en el carcinoma urotelial. Sin embargo, dado que el objetivo de este estudio es detectar una primera señal de actividad en este tipo de cáncer, y la posibilidad de pasar por alto dicha evidencia en un ensayo de fase II con un número limitado de pacientes es alta de todos modos, parece sensato no pasar por alto esta oportunidad de "enriquecimiento". En caso de una señal claramente positiva de eficacia en el presente ensayo, un estudio de fase II posterior puede centrarse en tumores con mutación HRAS.
La sobreexpresión del receptor EGF en el cáncer de vejiga ha sido descrita por muchos grupos de investigación (Colquhuon & Mellon, 2002) y se asocia con un estadio avanzado del tumor, progresión del tumor y mal pronóstico clínico. El anticuerpo EGFR cetuximab (Erbitux®) se investigó en una línea celular de carcinoma urotelial humano y en un modelo de ratón con carcinoma de vejiga humano. Se descubrió que cetuximab inhibe la tumorigénesis y la progresión metastásica in vivo e in vitro mediante la supresión de la angiogénesis y la inducción simultánea de apoptosis (Perotte et al., 1999; Inoue et al., 2000). También se informaron resultados similares en carcinoma urotelial para el inhibidor de tirosina quinasa gefitinib (Villares et al., 2007, Shrader et al., 2007).
Actualmente hay dos estudios en curso de cetuximab en cáncer de vejiga metastásico: un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento de primera línea con gemcitabina y cisplatino +/- Erbitux (NCT00645593) y un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento de segunda línea con Erbitux + /- Paclitaxel (NCT00350025).
La tasa de mutación HRAS en el carcinoma urotelial es de aproximadamente 40%. El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de la combinación de gemcitabina/cisplatino y panitumumab en pacientes con HRAS de tipo salvaje (estado no mutado). La tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses se comparará con las expectativas derivadas de los datos históricos, que son verificados por un grupo de control aleatorizado sin el anticuerpo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 10115
- Bundeswehrkrankenhaus Berlin
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Berlin, Alemania, 10967
- Krankenhaus Am Urban
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Dortmund, Alemania, 44263
- St.-Josefs-Hospitals Dortmund
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Dresden, Alemania, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
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Düsseldorf, Alemania, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Erlangen, Alemania, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen
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Fulda, Alemania, 36043
- Klinikum Fulda
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Hamburg, Alemania, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
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Hannover, Alemania, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover, Urologie
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Heidelberg, Alemania, 69121
- Universitätskllinikum Heidelberg
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Kassel, Alemania, 34215
- Klinikum Kassel
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Köln, Alemania, 50737
- Heilig-Geist-Krankenhaus
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Ludwigshafen, Alemania, 67063
- Klinikum Ludwigshafen
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Mainz, Alemania, 55131
- Universitätsklinikum Mainz
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Markkleeberg, Alemania, 04416
- Uroloische Praxis
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Münster, Alemania, 48149
- Universitätsklinikum Münster
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Stendal, Alemania, 39576
- Johanniter Krankenhaus
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Ulm, Alemania, 89075
- Universitätsklinikum Ulm, Urologische Klinik
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Weiden, Alemania, 92637
- Klinikum Weiden
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Wuppertal, Alemania, 742103
- Gemeinschaftspraxis für Urologie DGU
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Carcinoma urotelial irresecable de la vejiga o del tracto urinario superior confirmado histológica o citológicamente
- HRAS de tipo salvaje
- Sujetos masculinos y femeninos > 18 años de edad
- Estado general ECOG 0-1
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa y uso de anticonceptivos efectivos (anticonceptivo oral, espiral); hombres: uso de anticonceptivos masculinos adecuados (condones) hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento con panitumumab
- Enfermedad localmente avanzada o metastásica (T3b,T4 y/o N+ y/o M+)
- Al menos una lesión medible unidimensionalmente detectable en TC o RM correspondiente a los criterios RECIST
- Parámetros adecuados de función hematológica, hepática, renal y metabólica:
Leucocitos > 3000/mm³, ANC ≥ 1500/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³, hemoglobina > 9 g/dl Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min y creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad, GOT-GPT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad en ausencia de metástasis hepáticas, o ≤ 5 x límite superior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas, AP ≤ 5 x límite superior de la normalidad Magnesio ≥ límite inferior de la normalidad; calcio ≥ límite inferior del INR normal y PTT < 1,5 x el límite superior del rango de referencia normal
Criterio de exclusión:
- Mutación HRAS
- Ausencia de cualquiera de los criterios de inclusión mencionados anteriormente
- Dependencia de diálisis después de nefrectomía
- Pacientes con tumores cerebrales y/o metástasis cerebrales
- Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en (incl. infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) ≤ 1 año antes de la inscripción.
- Pacientes con hipertensión no controlada; presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo
- Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. neumonitis o fibrosis pulmonar o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de tórax de referencia.
- Pacientes con eventos trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular o embolia pulmonar
- Pacientes con antecedentes recientes o conocidos de diátesis hemorrágica
- Trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos conocidos, incluyendo demencia y ataques epilépticos
- Afecciones oculares inflamatorias graves, deficiencia auditiva
- Pulmonar (pO2 < 60 mmHg), hematopoyético (p. ej. aplasia grave de la médula ósea), trastornos hepáticos o renales
- Pacientes con diabetes mellitus mal controlada
- Infecciones bacterianas o fúngicas graves (>grado 2 NCI CTC Versión 3)
- hepatitis crónica B o C; infección por VIH
- Enfermedad autoinmune
- Reacción alérgica a alguno de los medicamentos a utilizar
- Estado posterior al trasplante de órganos
- Estado posterior al trasplante autólogo de médula ósea o trasplante de células madre en los 4 meses anteriores al comienzo del estudio
- Neoplasia maligna secundaria manifiesta u otra forma de cáncer en los 5 años anteriores (excluyendo basaloma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata incidental)
- Sujeta embarazada o en período de lactancia, o que planee quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento
- El sujeto (hombre o mujer) no está dispuesto a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (según el estándar institucional) durante el tratamiento y durante 3 meses (hombre o mujer) después del final del tratamiento (adecuado: anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método de barrera en conjunto con jalea espermicida).
- Participación activa en otros estudios clínicos en las 4 semanas anteriores
- Terapia sistémica previa con citostáticos o agentes inmunoterapéuticos
- Uso simultáneo de otros tratamientos contra el cáncer después del comienzo del estudio
- Quimioterapia intravesical en las 4 semanas previas
- Radioterapia en las 4 semanas previas
- Radioterapia previa en la que se irradiaron todas las lesiones que se utilizarán para la evaluación de la respuesta tumoral
- Pacientes en institución cerrada por decisión de autoridad o tribunal
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Brazo A (GemCis + Panitumumab)
gemcitabina + cisplatino + panitumumab
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Gemcitabina: 1250 mg/m², día 1 y 8, i.v., q3 Cisplatino: 70 mg/m², día 2, i.v., q3 Panitumumab 9 mg/kg/peso corporal, i.v., día 1, q3
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Brazo B (GemCis)
gemcitabina + cisplatino
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Gemcitabina: 1250 mg/m², día 1 y 8, i.v., q3 Cisplatino: 70 mg/m², día 2, i.v., q3
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Punto final primario: Tasa de supervivencia libre de progresión después de 12 meses.
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Determinación de las tasas de mejor respuesta (CR, PR y SD) de acuerdo con los criterios RECIST
Periodo de tiempo: hasta 18 semanas
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hasta 18 semanas
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Duración de la respuesta, tiempo de supervivencia libre de progresión y global
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Documentación de efectos adversos de acuerdo con los criterios NCI CTC
Periodo de tiempo: hasta 18 semanas
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hasta 18 semanas
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Documentación de la calidad de vida en base al cuestionario EORTC
Periodo de tiempo: hasta 18 semanas
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hasta 18 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kurt Miller, Prof. Dr., Universitätsmedizin Charité Berlin, Klinik für Urologie
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- WiSP_AG48
- 2009-015119-42 (EUDRACT_NUMBER)
- GMIHO-007/2008 (OTRO: GMIHO mbh)
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