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PURO Panitumumab en association avec la gemcitabine/cisplatine dans le cancer urothélial avancé (PURO)

2 juin 2015 mis à jour par: WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH

PURO - Une étude ouverte, randomisée, multicentrique, de phase II pour évaluer l'efficacité de la chimiothérapie avec la gemcitabine et le cisplatine en association avec le panitumumab (GemCisP), anticorps anti-récepteur de l'EGF, par rapport à GemCis dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial localement avancé/métastatique chez les patients atteints de HRAS de type sauvage

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'efficacité de l'association gemcitabine/cisplatine et panitumumab chez des patients atteints de carcinome urothélial et HRAS sauvage (statut non muté). Le taux de survie sans progression à 12 mois sera comparé aux attentes dérivées des données historiques, qui sont vérifiées par un groupe témoin randomisé sans anticorps.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La mutation des oncogènes ras est fréquemment observée dans les tumeurs humaines et se produit dans environ 30 % de tous les types de cancer. Des "points chauds" de mutation fréquents se produisent dans le codon 12 (glycine à valine), le codon 13 (glycine à cystéine) et le codon 61 (glutamine à arginine, lysine et leucine) (Bonner et al. 1993, Levesque et al. 1993). Des mutations ponctuelles dans les gènes ras entraînent le blocage de l'activité intrinsèque de la GTPase, le mécanisme physiologique qui désactive les ras GTPases. La conséquence est une régulation positive persistante de la voie du signal et une prolifération cellulaire accrue. La première mutation HRAS associée au cancer de la vessie a été décrite lors de l'établissement de la lignée cellulaire de carcinome de la vessie humaine T24. Dans d'autres études, un groupe de recherche dirigé par Fitzgerald a pu démontrer que des mutations du gène HRAS étaient présentes dans le sédiment urinaire de jusqu'à 44 % des patients atteints d'un cancer de la vessie (Fitzgerald et al. 1995).

Viola et al. ont ensuite étudié si un taux de mutation accru s'accompagnait d'une expression accrue des protéines ras dans le cancer de la vessie. Il a été montré qu'il existe effectivement une expression accrue des protéines ras dans les tumeurs dédifférenciées et les carcinomes in situ, alors que les tumeurs hautement différenciées ne présentent pas ce taux d'expression (Viola et al. 1985).

À l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve clinique que les résultats d'un manque évident d'activité des anticorps anti-EGFR dans le cancer colorectal avec des mutations liées au RAS soient également valables dans le carcinome urothélial. Cependant, comme l'objectif de cette étude est de détecter un premier signal d'activité dans ce type de cancer, et que le risque de manquer une telle preuve dans un essai de phase II avec un nombre limité de patients est de toute façon élevé, il semble judicieux de ne pas manquer cette opportunité "d'enrichissement". En cas de signal d'efficacité clairement positif dans le présent essai, une étude ultérieure de phase II pourra porter sur les tumeurs mutées HRAS.

La surexpression du récepteur EGF dans le cancer de la vessie a été décrite par de nombreux groupes de recherche (Colquhuon & Mellon, 2002) et est associée à un stade avancé de la tumeur, une progression de la tumeur et un mauvais pronostic clinique. L'anticorps EGFR cetuximab (Erbitux®) a été étudié dans une lignée cellulaire de carcinome urothélial humain et dans un modèle murin atteint de carcinome de la vessie humaine. Le cétuximab s'est avéré inhiber la tumorigenèse et la progression métastatique in vivo et in vitro au moyen de la suppression de l'angiogenèse et de l'induction simultanée de l'apoptose (Perotte et al., 1999 ; Inoue et al., 2000). Des résultats similaires ont également été rapportés dans le carcinome urothélial pour l'inhibiteur de la tyrosine kinase gefitinib (Villares et al., 2007, Shrader et al., 2007).

Il existe actuellement deux études en cours sur le cetuximab dans le cancer de la vessie métastatique : une étude de phase II randomisée de traitement de première intention par Gemcitabine et Cisplatine +/- Erbitux (NCT00645593) et une étude de phase II randomisée de traitement de deuxième intention par Erbitux + /- Paclitaxel (NCT00350025).

Le taux de mutation HRAS dans le carcinome urothélial est d'environ 40 %. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'efficacité de l'association gemcitabine/cisplatine et panitumumab chez des patients présentant un HRAS sauvage (statut non muté). Le taux de survie sans progression à 12 mois sera comparé aux attentes dérivées des données historiques, qui sont vérifiées par un groupe témoin randomisé sans anticorps.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

2

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 10115
        • Bundeswehrkrankenhaus Berlin
      • Berlin, Allemagne, 10967
        • Krankenhaus Am Urban
      • Dortmund, Allemagne, 44263
        • St.-Josefs-Hospitals Dortmund
      • Dresden, Allemagne, 01307
        • Universitätsklinikum Dresden
      • Düsseldorf, Allemagne, 40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
      • Erlangen, Allemagne, 91054
        • Universitätsklinikum Erlangen
      • Fulda, Allemagne, 36043
        • Klinikum Fulda
      • Hamburg, Allemagne, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
      • Hannover, Allemagne, 30625
        • Medizinische Hochschule Hannover, Urologie
      • Heidelberg, Allemagne, 69121
        • Universitätskllinikum Heidelberg
      • Kassel, Allemagne, 34215
        • Klinikum Kassel
      • Köln, Allemagne, 50737
        • Heilig-Geist-Krankenhaus
      • Ludwigshafen, Allemagne, 67063
        • Klinikum Ludwigshafen
      • Mainz, Allemagne, 55131
        • Universitätsklinikum Mainz
      • Markkleeberg, Allemagne, 04416
        • Uroloische Praxis
      • Münster, Allemagne, 48149
        • Universitätsklinikum Münster
      • Stendal, Allemagne, 39576
        • Johanniter Krankenhaus
      • Ulm, Allemagne, 89075
        • Universitätsklinikum Ulm, Urologische Klinik
      • Weiden, Allemagne, 92637
        • Klinikum Weiden
      • Wuppertal, Allemagne, 742103
        • Gemeinschaftspraxis für Urologie DGU

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Carcinome urothélial non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement, de la vessie ou des voies urinaires supérieures
  • HRAS de type sauvage
  • Sujets masculins et féminins > 18 ans
  • État général ECOG 0-1
  • Espérance de vie d'au moins 12 semaines
  • Femmes en âge de procréer : test de grossesse négatif et utilisation d'une contraception efficace (contraceptif oral, stérilet) ; hommes : utilisation d'une contraception masculine adéquate (préservatif) jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement par le panitumumab
  • Maladie localement avancée ou métastatique (T3b,T4 et/ou N+ et/ou M+)
  • Au moins une lésion unidimensionnelle mesurable détectable en TDM ou IRM répondant aux critères RECIST
  • Paramètres fonctionnels hématologiques, hépatiques, rénaux et métaboliques adéquats :

Leucocytes > 3000/mm³, ANC ≥ 1500/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, hémoglobine > 9 g/dl Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min et créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, GOT-GPT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale en l'absence de métastases hépatiques, ou ≤ 5 x limite supérieure de la normale en présence de métastases hépatiques, AP ≤ 5 x limite supérieure de la normale Magnésium ≥ limite inférieure de la normale ; calcium ≥ limite inférieure de l'INR normal et PTT < 1,5 x la limite supérieure de la plage de référence normale

Critère d'exclusion:

  • Mutation HRAS
  • Absence de l'un des critères d'inclusion énumérés ci-dessus
  • Dépendance à la dialyse après néphrectomie
  • Patients atteints de tumeurs cérébrales et/ou de métastases cérébrales
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative chez (incl. infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave non contrôlée) ≤ 1 an avant l'inscription.
  • Patients souffrant d'hypertension non contrôlée ; tension artérielle systolique > 150 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 mmHg malgré un traitement médical optimal
  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, par ex. pneumonie ou fibrose pulmonaire ou signes de maladie pulmonaire interstitielle sur le scanner thoracique de base.
  • Patients présentant des événements thrombotiques ou emboliques, tels qu'un accident vasculaire cérébral ou une embolie pulmonaire
  • Patients ayant des antécédents récents ou connus de diathèse hémorragique
  • Troubles neurologiques ou psychiatriques importants connus, y compris la démence et les crises d'épilepsie
  • Affections oculaires inflammatoires graves, déficience auditive
  • Pulmonaire (pO2 < 60 mmHg), hématopoïétique (par ex. aplasie médullaire grave), troubles hépatiques ou rénaux
  • Patients atteints de diabète sucré mal contrôlé
  • Infections bactériennes ou fongiques graves (>grade 2 NCI CTC Version 3)
  • Hépatite chronique B ou C ; Infection par le VIH
  • Maladie auto-immune
  • Réaction allergique à l'un des médicaments à utiliser
  • Statut post-transplantation d'organe
  • Statut après une greffe de moelle osseuse autologue ou une greffe de cellules souches dans les 4 mois précédant le début de l'étude
  • Malignité secondaire manifeste ou autre forme de cancer au cours des 5 dernières années (à l'exclusion du basaliome, du cancer du col de l'utérus in situ, du cancer de la prostate accessoire)
  • Sujet enceinte ou allaitant, ou envisageant de devenir enceinte dans les 6 mois suivant la fin du traitement
  • Le sujet (homme ou femme) n'est pas disposé à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (selon la norme institutionnelle) pendant le traitement et pendant 3 mois (homme ou femme) après la fin du traitement (adéquat : contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin ou méthode de barrière en conjonction avec de la gelée spermicide).
  • Participation active à d'autres études cliniques au cours des 4 semaines précédentes
  • Traitement systémique antérieur avec des agents cytostatiques ou immunothérapeutiques
  • Utilisation concomitante d'autres traitements anticancéreux après le début de l'étude
  • Chimiothérapie intravésicale au cours des 4 semaines précédentes
  • Radiothérapie dans les 4 semaines précédentes
  • Radiothérapie antérieure dans laquelle toutes les lésions à utiliser pour l'évaluation de la réponse tumorale ont été irradiées
  • Patients en institution fermée selon une autorité ou une décision de justice

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras A (GemCis + Panitumumab)
gemcitabine + cisplatine + panitumumab
Médicament: GemCis + Panitumumab
Gemcitabine : 1250 mg/m², jour 1 et 8, i.v., q3 Cisplatine : 70 mg/m², jour 2, i.v., q3 Panitumumab 9 mg/kg/poids corporel, i.v., jour 1, q3
Autres noms:
  • Vectibix (Panitumumab)
ACTIVE_COMPARATOR: Bras B (GemCis)
gemcitabine + cisplatine
Médicament: GemCis
Gemcitabine : 1250 mg/m², jour 1 et 8, i.v., q3 Cisplatine : 70 mg/m², jour 2, i.v., q3

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Critère principal de jugement : taux de survie sans progression à 12 mois.
Délai: 12 mois
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Détermination des meilleurs taux de réponse (CR, PR et SD) conformément aux critères RECIST
Délai: jusqu'à 18 semaines
jusqu'à 18 semaines
Durée de la réponse, temps de survie sans progression et global
Délai: 2 années
2 années
Documentation des effets indésirables conformément aux critères NCI CTC
Délai: jusqu'à 18 semaines
jusqu'à 18 semaines
Documentation de la qualité de vie sur la base du questionnaire EORTC
Délai: jusqu'à 18 semaines
jusqu'à 18 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH

Collaborateurs

Gesellschaft fur Medizinische Innovation - Hamatologie und Onkologie mbH

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kurt Miller, Prof. Dr., Universitätsmedizin Charité Berlin, Klinik für Urologie

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

1 mars 2012

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mars 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 mars 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 juin 2011

Première publication (ESTIMATION)

16 juin 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

3 juin 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 juin 2015

Dernière vérification

1 juin 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • WiSP_AG48
  • 2009-015119-42 (EUDRACT_NUMBER)
  • GMIHO-007/2008 (AUTRE: GMIHO mbh)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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